北京大学肿瘤医院

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研究发现肥胖促进乳腺癌细胞浸润转移

作者: 来源: 发布时间:2021-06-20

研究发现,肥胖会导致嗜中性粒细胞重编程,破坏血管内皮细胞的粘附,导致血管壁渗透性增加,方便肿瘤细胞发生转移。(Nat Cancer. 2021; 2:545-562)

肥胖与多种肿瘤发病风险升高相关,与肿瘤转移发生率及患者死亡率较高相关。一项对近2万名早期乳腺癌患者的回顾性队列发现,诊断时的肥胖,与10年内发生远处转移风险升高46%、30年内因乳腺癌死亡风险升高38%有关。另一项小型研究发现,肥胖与转移的倾向性有关,肥胖乳腺癌患者会更易发生肺转移和肝转移。

为了探讨肥胖对肿瘤的影响,研究者分别用低脂饮食和高脂饮食喂养小鼠,前者中10%的能量由脂肪提供,后者则高达60%。喂养15周后,高脂饮食的小鼠长胖许多,通过尾静脉给小鼠注射携带荧光标记的乳腺癌细胞。注射48小时后,研究者发现,肥胖小鼠中渗入肺部的乳腺癌细胞是对照组小鼠的2.3倍。

研究者还尝试在遗传导致肥胖的小鼠中进行了同样的实验。这种小鼠由于缺少瘦素,无法控制自己的食欲。同样的,与正常小鼠对比,基因缺陷肥胖的小鼠肺部渗入的癌细胞数量是3.4倍,提示肥胖的确会促进癌细胞的迁移。

肿瘤细胞渗入肺部的过程除了转移的肿瘤细胞,作为癌细胞转移屏障的内皮细胞也是关键。研究者用肥胖小鼠的血清培养这些细胞,发现处理过的内皮细胞显著更有利于癌细胞迁移。

研究者对内皮细胞进行了RNA测序,发现在肥胖小鼠和正常小鼠中,转录水平差异最大的是Foxo3。此前有研究显示,FOXO3能够调节血管的完整性,研究者推测,肥胖很有可能改变血管的通透性。肥胖小鼠体内标记分子的扩散更强,用肥胖小鼠的血清处理人微血管内皮细胞和人脐静脉内皮细胞,导致屏障完整性降低、通透性增强,提示肥胖有可能通过增加血管通透性来促进癌细胞的扩散。

研究者分析了10种与细胞粘附相关的蛋白质,发现肥胖小鼠的肺组织中,一种名为JAM1的粘附蛋白表达降低59%,JAM1表达降低会增加血管的通透性。肥胖导致中性粒细胞重编程,与产生活性氧(ROS)相关的基因表达增加,与抗氧化活性相关的几种基因则表达降低。ROS的产生促进了中性粒细胞的细胞外陷阱(NET),导致了血管通透性增加和肿瘤细胞渗透转移。

利用抗体耗竭嗜中性粒细胞、通过药物“抗氧化”、或抑制相关过氧化物酶基因,都能成功逆转肥胖小鼠的血管高通透性,减少癌细胞的逃逸。

研究者分析了患者的数据,肺转移瘤组织标本来自22例不同原发瘤患者,患者BMI为19.9~36.3 kg/m2。高BMI患者的癌细胞表现出更高的增殖潜能,嗜中性粒细胞中氧化水平和细胞外陷阱的增强。

(编译 黄鑫)