新辅助免疫治疗时代胃癌围手术期安全的新挑战：免疫相关不良事件与术后并发症的鉴别

摘要 

随着免疫检查点抑制剂在胃癌治疗中的应用，外科手术安全面临新的挑战：围手术期免疫相关不良事件（irAEs）的发生可在时间窗与临床表现上与术后并发症高度重合，导致“易混淆、易漏诊、可致命”的风险上升。本文结合既往循证研究与临床实践经验，聚焦胃癌围手术期高混淆性irAEs（包括免疫治疗相关肺炎、垂体炎、肾上腺功能不全和甲状腺功能减退等），系统梳理其发生特点和常见表现，并从症状出发，围绕乏力、低血压、电解质紊乱、意识改变、术后发热、低氧、气促、咳嗽及围手术期酶学异常等典型临床场景，提出与手术后感染、出血、肺部并发症、心肌梗死、肝脏损伤和胰腺损伤等外科并发症的鉴别要点及其处置思路。强调在新辅助免疫时代，建立以多学科团队为基础的标准化围手术期管理路径：术前完善心、肺、肝和内分泌轴的基线评估；术后设置关键节点的动态监测及分层干预；并在怀疑irAEs时，尽早启动专科会诊和糖皮质激素等免疫抑制治疗，从而降低延误诊断和过度治疗的双重风险，最终在保障手术安全的同时，使患者最大化免疫治疗获益。

胃癌是全球范围内发病率和死亡率均位居前列的恶性肿瘤之一[1]。纵观胃癌近些年的治疗进展，胃癌的治疗策略已从“以手术为中心”逐步转为“以手术为主的综合治疗”[2]。对于局部进展期胃癌（locally advanced gastric cancer，LAGC），围手术期全身治疗已成为临床实践的常规，具有里程碑意义的MAGIC试验证明，新辅助化疗显著提高了肿瘤的R0切除率，并极大地改善患者生存，而未增加围手术期并发症[3]。随着包括RESOLVE等更多循证医学证据的积累，相应结果进一步获得了荟萃分析的确认[4]。而随着免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）的出现，胃癌综合治疗正逐步进入“化疗+免疫”的新时代。CheckMate-649研究首先证实，在晚期胃癌中，程序性死亡受体1（programmed cell death protein 1，PD-1）抑制剂联合化疗可显著延长患者的总生存期（overall survival，OS）及无进展生存期（progression-free survival，PFS）[5]。随后KEYNOTE-859再次证明，PD-1抑制剂联合化疗在人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阴性局晚或转移性胃癌中的疗效[6]。而ORIENT-16研究则在以中国患者为主的人群中验证，信迪利单抗联合化疗同样能够显著改善晚期胃癌的生存[7]。免疫治疗也完成由晚期多线治疗逐渐转为一线治疗，再到目前围手术期应用的前移。2025年最新发表的Matterhorn研究结果显示，度伐利尤单抗联合FLOT方案（氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂+多西他赛）相比于单纯化疗，可以延长事件无进展生存期（event-free survival，EFS，2年EFS为67.4%比58.5%，HR=0.71，P<0.001），并进一步提高了病理完全缓解率（pathological complete response，pCR：19.2%比7.2%）[8]。这项里程碑式的研究，有望改变全球局部进展期胃癌的治疗策略。

在新辅助化疗与免疫治疗并行的时代，外科安全也将面临新的挑战。一方面，术前药物治疗相关不良事件可能增加患者围手术期风险。从目前公布的Ⅲ期研究数据而言，似乎术前新辅助免疫治疗并没有带来更高的术后并发症[8-10]。但我们仍然需要注意，Matterhorn研究中，化疗联合免疫治疗组中围手术期病死率为5.1%，对照组病死率为4.3%，高于既往文献胃癌围手术期报道的病死率（1%~4%）[11-14]。尽管这一差异尚未明确证明与免疫治疗直接相关，但提示我们，在享受免疫治疗带来肿瘤学获益的同时，也面临着围手术期免疫相关不良事件（immune-related adverse events，irAEs）这一新时代下围手术期安全的新挑战。随着免疫治疗在胃肠道肿瘤中的应用由单药扩展至与多种抗肿瘤药物的联合，irAEs的识别与处置也日益重要。

一．围手术期免疫相关不良事件（irAEs）的定义及其临床特点

欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）指南将irAEs定义为与ICI治疗相关的、由免疫激活所致的器官（系统）毒性[15]。irAEs的累及范围广泛，包括皮肤、肝脏、消化道、内分泌等多个系统。多数irAEs发生在治疗期间的前3~6个月，但具体起病时间难以预测，症状体征缺乏特异性，个体间的差异较大[16]。临床上常见的irAEs以皮疹、甲状腺功能减退、肝酶升高、腹泻等较轻症状为主，但也有少数严重irAEs（如肺炎、心肌炎、垂体炎、肾上腺功能不全等）因其低发病率和非特异表现，更具迷惑性。由于其症状（如发热、乏力、低氧、低血压等）在围手术期缺乏特异性，而由于这些偏离正常康复过程的症状或体征既可能源于传统外科手术后并发症（即常规外科并发症定义[17]），也可能提示为irAEs，因此极易相混淆。尤其是围手术期出现严重irAEs，往往“易漏诊、易混淆、可致命”，如未能早期识别和处理如免疫性心肌炎、重度肺炎或肾上腺危象等严重irAEs，可在短时间内危及患者生命。

由于免疫治疗时代的手术后并发症和irAEs两者在起病时间与临床症状上显著重叠，因此，精准识别术后并发症以及irAEs的发生，以降低延误和过度治疗的双重风险，至关重要。作者团队首次报道了围手术期新发的irAEs队列，针对这部分患者，如何识别和应对ICI引发的irAEs，并且在围手术期避免其与术后并发症混淆漏诊，已成为新辅助免疫时代外科医师必须直面的课题[18]。本文结合本中心临床经验以及手术安全专委会过去系列活动中所收集讨论的围手术期irAEs临床案例情况，探讨术后irAEs与手术并发症的鉴别要点，以培养外科医生基于临床症状的术后并发症与irAEs的鉴别能力。

二．免疫相关肺炎（ICI肺炎）

在接受PD-1或程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）抑制剂治疗的患者中，ICI肺炎的发生率为2%~5%，部分报道可高达10%[16]。据文献报道，ICI肺炎的中位发病时间为用药后2.8个月，范围可由数天至1年以上不等[19]。而呼吸系统并发症在胃癌术后较为常见，故ICI相关肺炎的发生与鉴别诊断难度尤为突出，往往需要在经历传统肺炎治疗效果不佳后，进一步鉴别诊断。

（一）临床表现及其诊断

ICI肺炎起病时间不定，可在围手术期任何阶段新发或复发，多表现为进行性干咳、气促、低氧，咳痰不多以及发热；影像学上，高分辨率CT以双肺弥漫性、或多灶磨玻璃影或机化性肺炎样改变为特征，缺乏局限的实变影[16]。痰培养和病原学检查多为阴性。抗菌治疗往往无效，对糖皮质激素治疗反应良好[16]。对既往有免疫相关或放射性肺损伤史的患者，一旦术后出现进行性低氧、缺乏感染学证据、或对抗感染治疗反应欠佳，应高度怀疑发生ICI肺炎。需要警惕的是，部分ICI肺炎可迅速进展至急性呼吸窘迫综合征。因此，围手术期患者一旦出现不明原因的低氧血症，且影像高度怀疑ICI肺炎，应尽早完善会诊，进行相应鉴别诊断。

（二）与术后并发症的鉴别诊断

1.肺部感染：多在术后3~5 d以后发生，卧床、误吸、慢性肺病患者风险较高。临床表现为咳脓痰、高热和呼吸困难，听诊可闻及湿啰音。影像学显示肺段或肺叶实变影，痰培养常能找到致病菌[20]。治疗需应用针对性抗生素治疗和加强气道管理，一般有效后炎性指标会逐步下降。

2.肺栓塞：多见于术后早期活动少的患者，或存在血栓高风险因素者。典型肺栓塞在术后任何时段均可发生，常表现为突然呼吸困难、胸痛、低氧而无明显感染征象。实验室D-二聚体升高提示血栓形成可能，确诊依赖急诊肺动脉CT造影（emergency computed tomography pulmonary angiography，CTPA）[21]或通气灌注扫描。肺栓塞需要紧急抗凝治疗，严重时行溶栓或取栓。

3.肺不张：多发生于术后早期（1~3 d内），与患者术后久卧、镇痛镇静影响咳嗽反射或气道分泌物潴留有关，通常表现为低氧和低热，听诊患侧呼吸音减弱。通过早期下床活动、肺部物理治疗（拍背、深呼吸练习）大多可恢复，不会发展为严重感染[22-23]。

4.急性间质性肺炎：术后肺部急性间质性改变还需要考虑到急性间质性肺炎的可能。依据 ESMO、美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）和美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南，可在完善感染学评估的同时，尽早启用中高剂量糖皮质激素，并严密监测氧合与影像学变化，必要时给予经验性抗生素直至排除感染[15-16,24]。

（三）治疗

应立即给予糖皮质激素治疗并严密观察氧合改善情况[25]。如同时合并细菌感染，则应予以抗生素治疗。

三．免疫相关垂体炎

CI可导致垂体炎，主要见于抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）抗体治疗，但PD-1抗体单药亦偶有发生。总体发生率相对较低（抗PD-1单药<2%，联合治疗发生率升高），但一旦发生可导致严重内分泌紊乱并可能危及生命。

（一）临床表现

临床上，免疫相关垂体炎多在ICI治疗后数月内出现，常见表现为顽固性头痛、极度乏力或食欲下降等；随着病情进展，可出现垂体多轴受累，尤其累及肾上腺轴，而表现为继发性肾上腺功能减退（乏力、体力下降、食欲减退与体质量下降）；或甲状腺功能减退相关症状（畏寒、便秘、皮肤干燥、毛发稀疏、记忆力减退、嗜睡等）；并可能出现与性腺功能减退的相关症状（女性为促性腺激素缺乏而导致月经紊乱、闭经、性欲减退，男性则可出现性欲下降、勃起功能障碍或体毛减少；但这些表现术后短期不易发现）。

（二）诊断

往往需要结合多种激素异常综合判断。如为垂体炎所致，可在垂体MRI上见到垂体肿大和强化等炎性改变[15-16]。但围手术期行MRI存在一定难度，临床更常依赖病史（ICI暴露）、症状体征与实验室检查联合诊断。

四．免疫相关肾上腺功能不全

（一）临床表现

ICI相关肾上腺皮质功能不全可由垂体炎继发，也可表现为免疫相关肾上腺危象。其临床警示信号常出现在术后，包括难以解释的持续低血压、严重乏力、嗜睡甚至昏迷，常伴顽固性低钠血症、低热或食欲差等。实验室检查提示皮质醇水平显著降低，伴或不伴促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）降低。

（二）诊断

在围手术期场景下，需注意手术应激反应本身也可能引起一过性的下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）轴波动，导致应激性血糖升高、或轻度电解质紊乱，但这类变化通常持续时间短、程度有限[26]。因此，当患者术后出现明显超出“正常应激范围”的低血压、低钠、严重乏力等表现时，必须高度警惕免疫相关垂体-肾上腺功能不全的可能，尽早启动内分泌学评估并及时干预。

五．免疫相关甲状腺功能减退（甲减）

甲状腺毒性是ICI最常见的内分泌不良反应之一。接受PD-1抑制剂治疗的患者中，临床或亚临床甲减的发生率可达10%~20%。其机制多为免疫性甲状腺炎导致的甲状腺功能破坏。

（一）临床表现及其诊断

多数免疫相关甲减起病隐匿，症状包括倦怠、畏寒、心动过缓等。轻度甲减可能仅表现为促甲状腺激素（thyroid - stimulating hormone，TSH）轻度升高、游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）轻度降低，易被忽视；而严重者可出现黏液性水肿危象（极罕见）。由于术后甲减症状缺乏特异性，唯有依靠实验室筛查方能早期识别，围手术期应密切监测甲状腺功能，当TSH显著升高或FT4降低时，应及时请内分泌科会诊并在必要时给予甲状腺激素替代治疗[15-16]。

（二）与术后并发症的鉴别诊断

在围手术期容易与患者的术后疲劳、低代谢状态混淆。出现甲减时，需要评估鉴别HPA轴相关功能。

（三）治疗

如同时合并肾上腺皮质功能或垂体功能不全，则不应单纯给予甲状腺素替代，而需在内分泌科指导下给予更全面的激素替代治疗。

六．免疫治疗相关非特异性临床症状和实验室检测指标改变的鉴别诊断

（一）   乏力

为最常见的术后表现，也是极易被外科医生忽略的并发症或irAEs的早期表现。在当今加速康复广泛应用的背景下，包括本团队及国内很多团队都要求患者术后当日或次日下地活动，若患者术后出现持续乏力，外科医生需提高警惕。特别是长期伴随低血压或电解质紊乱等其他异常时，一方面我们可以考虑是否出现术后外科并发症；另一方面，对于接受免疫治疗的患者，我们也需要警惕免疫相关内分泌轴损伤的情况。

（二）发热

对于术后出现发热的患者，我们首先仍应把感染排在第一位，高度警惕常见外科的原因（手术本身炎性反应、术后感染、吻合口漏或腹盆腔脓肿等）；除此之外，也要考虑常见的院内感染，如肺部感染、导管（血管内导管或尿管）相关的感染等。术后早期、自限的体温升高，可能多与手术创伤、输血及吸收性炎性反应等因素相关，一般发生在术后1~3 d，具有自限性，可随镇痛、补液和早期活动等措施逐渐缓解[27-28]。除了自限性发热，术后发热还与多种并发症密切相关，可以通过患者不同临床表现以及实验室及影像学检查进行鉴别。在此基础上，再考虑irAEs引起的发热。多项指南和综述指出，ICI肺炎或结肠炎等irAEs均可表现为发热合并器官特异性症状[15-16,29-30]。

（三）低血压

常见低血压的外科相关原因包括容量不足或感染等，也包括肺栓塞、心肌梗死等少见但严重的事件。严重并发症如感染性休克或低血容量性休克通常发生在术后早期（数小时至数天内），感染性休克往往可以找到明确感染灶，例如肺部感染、腹腔脓肿、手术部位感染、或存在吻合口漏等感染源；患者多表现为高热（或低体温）、寒战、皮肤湿冷以及毛细血管充盈差，实验室检查炎性指标显著升高[25]。感染性休克除了积极补液还需早期寻找并控制感染源、应用广谱抗生素，必要时使用升压药维持血压灌注[25]。

低容量性休克则多由术中术后大出血或严重失血引起，可表现为低血压、心动过速和皮肤苍白湿冷，超声评估可见心腔小、下腔静脉塌陷或下腔静脉变异度增加，提示低血容量。两种休克的共同点是乳酸升高、周围灌注不良，常有可追溯病因或典型的全身感染征象，治疗上以扩容、抗感染和血流动力学支持治疗为主，需要立即补液和对因处理。

排除感染性休克和低容量性休克后，要考虑免疫相关低血压的可能。

（四）神经精神症状

对于术后出现神经精神症状的患者，例如出现多语、亢奋、意识淡漠或反应迟钝等情况，我们首先需要考虑到的是术后谵妄或麻醉药物相关意识改变的情况。术后谵妄多在术后早期急性起病，意识模糊伴昼夜节律波动以及对于空间、时间理解错误，多无局灶神经体征[31]。一般有药物、低氧或代谢紊乱等诱因，影像学上表现正常。通常对于术后谵妄治疗首选非药物干预（矫正诱因、睡眠-觉醒节律、早活动）、优化镇痛和镇静等，必要时短期使用右美托咪定[32]。

值得注意的是，除了术后谵妄的情况，免疫相关内分泌毒性也同样会出现上述意识淡漠等临床表现，如垂体炎、甲状腺炎及原发和继发肾上腺功能不全等，常表现为难以解释的极度乏力、持续低血压、低钠血症和低热等[33]。本中心回顾分析发现，术后出现严重乏力并确诊为皮质功能不全的11例患者中，乏力、疲惫11例，低钠3例，低血压4例，昏迷2例，有8例患者在术后第1天即出现上述临床表现，说明术后早期的鉴别极其重要[18]。

对于此类患者，实验室检查可见TSH和FT4异常，低皮质醇、低钠或低血糖，垂体MRI可见肿大或强化[15-16]。与休克不同的是，这类患者对常规补液及升压反应差，但对应激剂量氢化可的松反应好（血压与淡漠等症状迅速改善）。因此，一旦怀疑出现irAEs，应立即同时请内分泌科会诊并予以相应治疗。神经系统症状需要与围手术期神经系统并发症如脑血管意外相鉴别。

（五）电解质紊乱

是胃肠道肿瘤术后常出现的并发症，如轻度低钠、低钾或高血糖等，多由手术应激、输液失衡所致，一般在术后数日内可自行纠正[26]。然而，若患者出现难以纠正的顽固性低钠血症、高钾血症或低血糖，则提示存在异常病理状态，需考虑是否出现免疫相关内分泌紊乱。特别是顽固性低钠血症，在围手术期应视为肾上腺皮质功能不全或垂体功能减退的预警信号之一。

（六）激素的改变

irAEs引起的术后激素改变需要与手术创伤引起的应激反应进行鉴别。术后应激反应可导致多种生理指标暂时性波动，包括肾上腺皮质激素分泌增加、甲状腺轴暂时抑制、胰岛素抵抗增强等[34-36]。这些变化表现为应激性高血糖、白细胞计数升高、轻微电解质紊乱（如低钠或低钾）等，一般在术后数天内随着应激消退而恢复正常水平[37]。这类术后应激性内分泌改变具有轻度、短暂和自限的特点，通常不会引发严重低血压或顽固性电解质失衡。一旦出现超出这一范围的异常，则提示可能合并其他病理情况（如上述免疫相关内分泌毒性），需要进一步深入评估。

（七）酶学指标的改变

1.心肌酶：对于术后出现心肌酶升高伴胸痛、气促、低血压或心律失常者，应首先警惕术后急性心肌梗死。其常见诱因包括失血和低氧导致的供需失衡、血流动力学波动、既往冠状动脉粥样硬化基础以及围手术期高凝、痉挛等因素，发病多在术后数小时至数天。诊断需结合肌钙蛋白动态升高、下降趋势并证实新发心肌缺血证据，少数情况下可能在全身麻醉下术中或术后短期出现，缺乏典型临床表现[38-39]。需要与之鉴别的免疫相关心肌炎发生率少见，但致死率很高[15]。虽然目前尚未见典型的术后短时间出现免疫相关心肌炎病例报道，但也需要临床上高度重视。临床表现可见胸痛、心悸、晕厥乃至传导阻滞以及恶性心律失常，肌钙蛋白和B型脑钠肽（B-type natriuretic peptide，BNP）及N末端B型脑钠肽前体（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）显著升高，降钙素原正常或轻度升高，确诊需考虑心内膜活检[40]。一旦怀疑ICI心肌炎，需立即停用ICI并大剂量激素冲击治疗[15-16]；同时，送重症监护室进行监护，必要时联合丙种球蛋白、免疫抑制剂等治疗。由于其治疗模式与心肌梗死等存在巨大差异，因此需要临床医生予以足够重视。

2.肝酶：胃癌术后肝酶升高非常常见。对于术后出现转氨酶升高的患者，首先需要考虑的是术后肝脏损伤，主要包括麻醉、术中档杆牵拉导致的肝血流下降引起的缺血再灌注损伤以及术中牵拉压迫导致的肝功能损伤。此类术后肝功能异常通常在术后数小时至数日内出现，一般无症状或轻度乏力为主，实验室表现为丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）/天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）轻中度升高，碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、γ-谷氨酰转移酶（gamma-glutamyl transferase，GGT）及总胆红素多正常或轻度升高，随血流动力学和用药调整呈逐渐下降趋势[41]。与之鉴别的是，免疫相关肝炎多与ICI应用密切相关，既可在术前存在并于术后加重，也可于术后新发（尚未见报道），其临床表现多不典型，仅乏力、食欲下降或轻度右上腹不适，少数病例出现黄疸[42]。实验室特点为ALT和AST显著升高，可呈肝细胞型或混合型肝损伤模式，部分伴胆红素及国际标准化比值（international normalized ratio，INR）升高，需要排除病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、药物性肝损伤及胆道梗阻、右心功能不全等其他病因[42]。管理上同样可参考ASCO和ESMO的irAEs指南[15-16]。

3.胰酶：术后血淀粉酶升高者非常常见，对于这些患者，应首先警惕手术相关胰腺损伤，尤其是在行胰上淋巴结清扫时对胰体尾反复牵拉或直接按压胰腺的情况下，容易发生术后胰腺的炎性反应、水肿及胰漏[43]。胰漏作为术后常见并发症，其诊断和干预临床医生都较为熟悉。需要鉴别的免疫相关胰腺炎则多与ICI给药相关，既可表现为单纯无症状性血清淀粉酶或脂肪酶升高，也可呈典型急性胰腺炎表现：持续上腹痛向背部放射、酶学显著升高及影像学胰腺炎改变[44]。与术后胰腺压迫性损伤不同，ICI相关胰腺炎并不伴有手术区局灶渗漏和高引流液淀粉酶，而更类似原发急性胰腺炎的全身表现，且常合并其他irAEs[44]。一旦符合临床胰腺炎诊断或出现中重度症状，应暂停ICI，在常规急性胰腺炎综合治疗基础上，酌情加用中等剂量糖皮质激素，并充分排除胆源性、酒精性及高甘油三酯血症等常见病因，必要时由多学科团队评估后续免疫治疗策略[16]。

七．总结和展望

新辅助免疫治疗为胃癌患者带来了潜在的生存获益，但也对围手术期管理提出了新的要求。对于外科医生而言，核心在于提高对irAEs的警觉性和鉴别能力。如怀疑出现irAEs，则需要在第一时间启动相应检查和处理，以免因漏诊延误而酿成严重后果。通过主动的监测预警和分层干预，有望进一步降低中重度irAEs的发生率，并减少因延误识别造成的不良外科结局。总之，在新辅助免疫时代，胃癌外科医生应当积极拥抱多学科合作理念，通过严谨细致的围手术期管理，既保障患者的手术安全，又最大程度发挥免疫治疗的疗效，共同推动胃癌综合治疗迈向新台阶