美国MD Anderson癌症中心Orlowski等报告，多发性骨髓瘤治疗选择的最新扩展为临床医生和患者们既提供了一个好消息也创造了一个不好的实践环境;好消息是复发/难治性疾病有了更多的选择，坏消息是选择又太多了。大多数患者经现行的一线治疗可获得部分缓解或更好的效果。真正的难治性疾病越来越少见，但“并非十分罕见”。新药的应用越早，相应的缓解率就越高。这也使复发/难治性疾病的管理变得更具挑战性。当前的NCCN指南包括38种不同的复发/难治性骨髓瘤的治疗方案，其中13种为1类推荐;但这也意味着很难尝试找出最佳选择。(自2020 SOHO虚拟会议)

许多颇具影响力的Ⅲ期临床试验都表明，即使针对既往药物治疗后复发的患者，(包含该药的)联合治疗也可获得较高的缓解。

OPTIMISMM研究纳入≥3线治疗失败的患者，随机分予泊马利度胺(Pomalidomide)、硼替佐米、地塞米松方案或硼替佐米、地塞米松方案，结果三药方案对比两药方案可将疾病进展或死亡风险比(HR)降低39%。

Ⅲ期研究ICARIA纳入≥2线(包括免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂)治疗失败且最近疗法60天内疾病进展的患者，随机分予泊马利度胺、地塞米松方案或两药联合依沙妥昔单抗(Isatuximab)方案，结果三药方案对比两药方案的总缓解率(ORR)分别为60%和35%(OR=2.795，P<0.0001)。CANDOR研究对比了卡非佐米(Carfilzomib)、地塞米松方案或两药联合达雷妥尤单抗(Daratumumab)方案，结果三药方案对比两药方案可将疾病进展或死亡HR降低37%(P=0.0027)，中位无进展生存期(PFS)分别为尚未达到和15.8个月。

据此，三药方案确实优于两药方案，可为复发患者的标准治疗选择，除非患者体质虚弱且可能不耐受三药。新兴疗法可能会为复发/难治性骨髓瘤患者提供更多的选择。

Belantamab mafodotin-blmf(Blenrep)是一种靶向B细胞成熟抗原(BCMA)的单克隆抗体药物偶联物，连接的是细胞毒性药物auristatin F。初步评估显示，该药联合来那度胺、地塞米松≥2线治疗18例患者，14例至少获得部分缓解，1例为轻微缓解，其余3例疾病稳定。一项随机试验入组300例≥3线治疗的患者，分予硼替佐米、地塞米松或联合BCL-2抑制剂Venetoclax(Venclexta)，结果三药对比两药将疾病进展或死亡风险降低了37%;而在t(11;14)转座患者中则疗效更佳，PFS风险降低了81%，生存风险降低了28%(但无显著性)。另一项试验纳入400例≥3线治疗的进行性骨髓瘤患者，分予硼替佐米、地塞米松或联合核输出抑制剂Selinexor，结果三药对比两药的中位PFS分别为14个月和9.5个月(P=0.0075);在17p缺失的患者中，三药方案最有效。

抗BCMA的CAR-T细胞疗法为复发/难治性骨髓瘤患者提供了另一种选择。在一项涉及30例患者的初步研究中，自体疗法的中位PFS达11.8个月。预计到2020年底，该疗法可能会在美国用于治疗难治性疾病;已经有临床试验正在验证1~3线应用该疗法的情况。双特异性抗体CC-93269既靶向BCMA也靶向T细胞上的CD3抗原，并在涉及30例复发/难治性骨髓瘤患者的初步研究中显示出希望;该疗法具有剂量依赖性，最大剂量治疗的9例患者中有8例获得了客观缓解。

Orlowski表示，临床医生面临许多挑战，要在1~3线治疗失败的患者中充分利用可用的疗法，但是没有数据证实最佳药物或合适的治疗顺序。虽然根据分子特征，例如t(11;14)转座和17p缺失，有望开展个体化治疗;但在没有生物标志物证据的情况下，指导应依据传统的临床特征，包括体能状态、虚弱情况、神经疾病风险、是否存在糖尿病以及心脏风险。

(编译 杨筱梅)