加拿大研究者Rehman等发现，肿瘤细胞在受到威胁(例如化疗)时会集体进入一种缓慢分裂的类似冬眠的状态，使自身新陈代谢大大降低，几乎不需任何营养，同时，激活细胞自噬(Autophagy)，通过分解自身蛋白或其他成分，在没有其他营养物质的情况下能够存活，低调地熬过化疗，等待威胁解除，再卷土重来，研究者似找到针对这种耐药机制的策略。(Cell. 2021, 184: 226-242.e21. doi: 10.1016/j.cell.2020.11.018)

癌细胞能够进入一种可逆的药物耐受性持续(DTP)状态，以逃避化疗和靶向药物的杀伤作用。这是癌症治疗失败和肿瘤复发的重要驱动力。

癌细胞能进入一种类似“滞育”的状态。滞育(diapause)是一种被上百种哺乳动物采用的胚胎存活程序，在极端环境条件下(例如高温、低温或缺乏食物)，哺乳动物通过该程序来确保胚胎在体内的安全。在这种状态下，细胞分裂大大减缓，新陈代谢大大降低，胚胎发育停滞。等到环境条件转好后，再让发育继续。人类在进化过程中几乎失去了这种能力，而癌细胞却能利用这种机制。

研究者将一些来自结肠癌患者的肿瘤细胞放在培养皿中培养，并用化疗药物进行处理。原本快速增殖的癌细胞分裂速度减慢，代谢大大降低，这种状态下的癌细胞几乎不需要营养就可以存活，只要化疗继续，癌细胞就会保持在这种低能耗状态，研究者将其称为滞育DTP状态。

利用先进的测序技术，检查这些癌细胞的基因表达谱发现，它们与滞育小鼠胚胎有着惊人的相似性。结合测序结果和数学模型的分析显示，能进入类似滞育状态的癌细胞并非只是具有特定基因表达特性的一小群细胞，而是所有癌细胞。

研究者进一步发现，面对化疗压力，进入这种“滞育DTP状态”而缓慢分裂的癌细胞，会激活自身的细胞自噬(Autophagy)。在这个过程中，癌细胞会通过细胞自噬来分解利用自身的蛋白质或其他细胞成分，从而实现在没有营养物质的情况下生存。换句话说，癌细胞会循环使用自身的蛋白质或细胞成分，以便在化疗导致的恶劣环境中活下去。

研究者指出，肿瘤就像一个完整的生物体，能进入缓慢分裂的状态，节省能量，提高存活能力。就像冬眠的动物会醒来，停止使用化疗药物处理后，癌细胞们也会再次全速增殖。

研究者发现，如果在化疗中干扰癌细胞的自噬，或可降低癌细胞的生存能力，避免癌症复发。研究者对一种抑制自噬的小分子化合物进行了检测，发现失去自噬功能的癌细胞将无法生存，失去自噬对细胞的功能后，癌细胞终被化疗药物成功杀死。该研究为化疗耐药性提供了新的思路，也为肿瘤治疗提供了新的方向。

(编译 徐莉莉)