德国汉堡Saarlandes大学医院内科主任Michael Pfreundschuh在2014年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上报告的SEXIE-R-CHOP-14研究提示，在应用标准方案治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)时，老年男性患者的生存率往往低于老年女性患者，这可能与利妥昔单抗在体内的清除率存在性别差异有关。研究者指出，这种现象可以通过增加老年患者中利妥昔单抗的治疗剂量来改善。(J Clin Oncol. 2014,32:5s)

该研究显示，若将老年男性DLBCL患者的利妥昔单抗剂量从375 mg/m2增加至500 mg/m2，其无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)可提高到与老年女性患者相同的水平，两类患者均采用利妥昔单抗加环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松(R-CHOP-14)的方案。

研究者在文中指出，“在治疗期间，利妥昔单抗剂量的增加导致男性患者的血清谷浓度比女性患者稍高;然而，此后男性患者体内药物浓度下降的速度更快，很快二者达到几乎相同的血清水平，而利妥昔单抗对于男女患者的整体作用时间相类似。”值得一提的是，增加利妥昔单抗剂量并没有增加相关毒性。

Pfreundschuh认为，不仅老年男性，利妥昔单抗在年轻女性和男性体内的清除率均高于老年女性。与老年女性对比，年轻患者的利妥昔单抗血药浓度较低，而药物作用时间较短。因此他建议，对于侵袭性CD20+ B细胞淋巴瘤，增加利妥昔单抗剂量也可能提高年轻男性和女性患者的预后。

在早期的RICOVER-60研究(6周期 vs 8周期的CHOP-14方案)中，老年男性患者的PFS提高了15%，而老年女性患者提高了22%。随后的分析显示，老年女性患者的血清利妥昔单抗谷浓度要比老年男性患者高约1/3。Pfreundschuh指出，老年女性患者的利妥昔单抗清除率显著降低。

在SEXIE-R-CHOP-14研究中，老年男性患者接受利妥昔单抗500 mg/m2来替代常规的375 mg/m2。研究人员随机选取了271例患者(年龄61~80岁)，其中268例可评估。共有148例男性患者应用500 mg/m2利妥昔单抗， 120例女性患者应用375 mg/m2利妥昔单抗。

结果显示，3年后女性患者的无事件生存率为68%，男性患者为65%;女性患者的3年PFS为68%，男性患者为74%;女性患者的3年OS为72%，男性患者为80%。上述数据均无显著组间差异。多变量分析表明，以女性患者为参照，应用更高剂量的利妥昔单抗后，男性患者的EFS、OS、PFS均有明显改善。

Pfreundschuh认为，该研究结果对临床试验设计等方面也有一定的影响。他表示，“对于利妥昔单抗的无效和耐药，应该重新审视其定义，要声明无效或耐药是针对375 mg/m2剂量而言的。此外，在对比利妥昔单抗和新型抗CD20抗体时，需要真正的头对头比较，例如采用相同的剂量和方案。”

这项研究结果可能会促使研究人员重新评估利妥昔单抗的应用。芝加哥大学医学中心血液/肿瘤学副教授Sonali M. Smith表示：“这是个有趣的研究，尽管一些新的药物正在开发中，我们现有的药物还是利妥昔单抗。因此，进一步探索如何更好地利用利妥昔单抗可能使患者更大获益。” 她指出，自上个世纪70年代以来，CHOP方案成为DLBCL的标准治疗方案。CHOP 方案曾被多次尝试改进，只有加入利妥昔单抗才提高了患者的生存率。她认为，“另一种方法就是回到R-CHOP方案上，评估现在是否在以最好的方式应用利妥昔单抗。”她指出，目前采用的利妥昔单抗方案和剂量主要来自于初始Ⅱ期临床研究的患者数据和用药经验，而从未在淋巴瘤患者中开展评估利妥昔单抗的Ⅰ期临床研究。

(编译 江汇涓 审校 邵宗鸿)