英国伦敦癌症研究所肿瘤遗传学组Bancroft等报告，首轮前列腺特异性抗原(PSA)筛查后，与年龄匹配的非携带者相比，携带MSH2和MSH6致病变异者的前列腺癌发病率更高。(Lancet Oncol. 2021年10月19日在线版)

Lynch综合征是一种罕见的家族性癌症综合征，由错配修复基因MLH1、MSH2、MSH6或PMS2中的致病性变异所致，这些变异导致患者对多种癌症(主要是结直肠癌和子宫内膜癌)具有易感性。有数据表明错配修复基因(MMR)的致病变异会增高早发性侵袭性前列腺癌的风险。

为了评估携带种系MMR致病变异的男性的PSA筛查情况，该项国际前瞻性研究(IMPACT)自8个国家的34家遗传和泌尿诊所入组虽然没有前列腺癌病史但携带MLH1、MSH2或MSH6中一种已知种系致病性变异的40~69岁的男性，按年龄匹配男性对照(家族性致病性变异检测阴性)，均予基线PSA筛查。

PSA水平高于3.0 ng/mL的男性接受了经直肠超声引导下的前列腺活检，并进行组织病理学分析。所有参与者都要接受至少5年的年度筛查。主要终点确定致病变异携带者筛查检出的前列腺癌发病率、分期和病理学。

结果显示，2012年9月28日至2020年3月1日，纳入664例MMR致病变异携带者和184例非携带者对照。携带者中分别有MLH1携带者204例、MSH2携带者305例、MSH6携带者135例。对照中分别有MLH1非携带者65例、MSH2非携带者76例、MSH6非携带者43例。为了增加非携带者对照组的样本量，研究者们从IMPACT研究BRCA1和BRCA2队列中随机选择了134例非携带者。欧裔有899例(93%)的数据可用，平均年龄52.8岁。

在第一轮筛查中，56例(6%)的PSA水平超过3.0 ng/mL，35例(4%)接受了活检。前列腺癌的总发病率为1.9%(95%CI 1.1%~2.9%)。MSH2携带者中的发病率为4.3%(95%CI 2.3%~7.2%)，非携带者对照为0.5%(95%CI 0.0~2.6%)，MSH6携带者为3.0%(95%CI 0.8%~7.4%)，MLH1携带者、MLH1非携带者对照和MSH6非携带对照中均未检出。

将PSA阈值设为3.0 ng/mL以上时，MSH2携带者的前列腺癌发病率高于MSH2非携带者对照(4.3% vs. 0.5%，P=0.011)，MSH6携带者的高于MSH6非携带者对照(3.0% vs. 0，P=0.034)。以3.0 ng/mL为阈值进行活检总的阳性预测值为51.4%(95%CI 34.0%~68.6%)，而PSA 3.0ng/mL阈值的总阳性预测值为32.1%(95%CI 20.3%~46.0%)。

研究解读

意大利研究者Gandaglia表示，在将该研究结果应用于临床实践之前，仍然需要回答一些问题。首先，前列腺癌筛查意味着有风险因素的无症状男性应系统地接受筛查，因此，对携带致病性种系突变男性开展PSA筛查的关键性先决条件是准确了解其变异状态，而这只能通过基因检测来获知。其次，IMPACT研究中所有PSA高于3 ng/mL的男性都复制了ERSPC研究的活检方案，但没有考虑近年发展起来的影像学或新型生物标志物在筛查中的实际作用。再次，携带这些MMR致病突变还会导致结直肠癌、胃癌、小肠癌、尿路癌和脑癌等风险的增高，而死于前列腺癌的实际风险可能低于预期，因此应先行评估这种情况下靶向PSA筛查的肿瘤学获益。

(编译 王博宇)