RC-48是一款新型人源化抗HER2抗体偶联药物(ADC)，已在胃癌获批适应证，本次会上公布了3项RC-48在晚期尿路上皮癌中治疗价值的研究。RC-48不仅单药获得50.5%的有效率，与PD-1联合获得71.8%的增值加效。

RC48-C014研究(NCT04264936)报告了RC48-ADC联合特瑞普利单抗(Toripalimab)在局部进展或转移性尿路上皮癌患者中的Ⅰb/Ⅱ期研究初步结果，临床前研究表明，ADC与PD-1抑制剂可能有协同抗瘤作用。(摘要号 4518)

截至2022年4月22日，本研究RP2D为 RC48-ADC 2 mg/kg+JS001 3 mg/kg，剂量递增期入组6例患者，剂量扩展期入组35例患者。

截至2022年4月22日，39例至少有两次肿瘤评估的患者中，cORR为71.8%，包括3例CR(7.7%)，25例PR(64.1%);DCR为92.3%。一线cORR 为73.9%，六个亚组HER2 IHC(2+/3+) PD-L1(+)、HER2 IHC(2+/3+) PD-L1(-)、HER2 IHC(1+) PD-L1(+)、HER2 IHC(1+)PD-L1(-)、HER2 IHC(0) PD-L1(+)、HER2 IHC(0) PD-L1(-)的cORR分别为85.7%、86.7%、50%、60%、0和50%。总体mPFS 为 9.2 个月，mOS未达到。

RC48-ADC(DV)联合Toripalimab在mUC患者中显示良好疗效。在mUC患者中，cORR为71.8%。随着HER2或PD-L1表达增加，ORR值升高。

既往一项Ⅱ期临床研究显示，RC48-ADC对于标准化疗失败的HER2表达阳性的局部晚期或转移性尿路上皮癌有较好疗效。部分免疫组化HER2阳性(IHC 2+)但FISH阴性患者仍可从RC48-ADC治疗获益。会上报告了探讨RC48-ADC在HER2阴性的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中的开放、单中心、单臂Ⅱ期临床研究(RC48-C011)。(摘要号 4519)

入选标准包括：组织学证实的晚期尿路上皮癌，HER2阴性(IHC 0或1+)，ECOG PS 0~1，既往接受过至少1次系统性治疗。患者接受RC48-ADC 2mg/kg 每2周一次治疗，直到疾病进展、不可接受的毒性、撤回同意书或研究终止。主要试验目的是观察抗肿瘤的有效性及安全性。主要研究终点是客观缓解率，次要研究终点包括无进展生存期、疾病控制率及总生存。

截至2022年2月，研究入组19例患者。中位年龄为64岁。其中6例患者HER2 IHC 0，13例患者HER2 IHC 1+。多数患者(13/19例)有内脏转移。15例(79%)患者接受至少2线系统治疗。

19例患者可评估疗效。客观缓解率为26.3%， 疾病控制率为94.7%(18/19例)。中位无进展生存期为5.5个月，中位生存期为16.4个月。6例HER2 IHC 0患者最佳疗效均为疾病稳定。HER2 IHC 1+患者客观缓解率为38%(5/13例)，内脏转移者为31%(4/13例)，肝转移者为17%(1/6例)，≥2线系统治疗者为27%(4/15例)。

常见的治疗相关不良事件包括白细胞减少(52.6%)、感觉减退(47.4%)、脱发(47.4%)、AST升高(42.1%)、ALT升高(42.1%)，中性粒细胞减少(42.1%)、疲劳(42.1%)、恶心(26.3%)、呕吐(15.8%)。这些不良事件大多数是1级或2级。3级的不良事件为中性粒细胞减少(10.5%)。与RC48-ADC相关的严重不良事件仅有1例，为血磷酸肌酸激酶增加。

该Ⅱ期研究证实了RC48对HER2阴性晚期尿路上皮癌患者的疗效，特别是IHC 1+患者的疗效，总体中位OS为16.4个月。RC48不良反应可耐受、可控。RC48-ADC在HER2阴性晚期尿路上皮癌中安全有效。

RC48-ADC治疗HER2过表达转移性尿路上皮癌的RC48-C005和RC48-C009研究汇总分析显示，2017年11月至2020年9月，共入组107名HER2过表达(IHC2+或3+)LA/mUC患者, 其中包括80名男性，中位年龄63岁。(摘要号 4520)

经IRC评估的cORR为50.5%。BOR为CR 1例，PR 53例，SD 34例。DCR为82.2%。预设亚组中观察到相似疗效应答。肝转移患者cORR为52.1%(25/48例)，而既往PD-1/L1治疗患者的cORR为55.6%(15/27例)。HER2 IHC2+且FISH+或IHC3+患者cORR为62.2%(28/45例)，HER2 IHC2+且FISH未知患者的cORR为55.6%(5/9例)，HER2 IHC2+且FISH-患者cORR为39.6%(21/53例)。

107名受试者的平均OS随访时间为19.1个月。在这两项临床试验中，中位OS均超过1年，在当前汇总分析中，mOS为14.2个月，持续延长。mPFS为5.9个月。58例(54.2%)受试者发生≥3级TRAE。≥3级TRAEs(≥5%)包括感觉减退(15.0%)、中性粒细胞减少(12.1%)和r-GT升高(5.6%)。

该汇总分析显示，RC48-ADC(DV)可显著提高既往接受过至少一次全身化疗HER2过表达(IHC2+或3+)LA/mUC患者缓解率，显示长期生存益处及可管理的安全性。预设亚组中也观察到类似疗效反应，如既往接受I-O药物治疗患者、内脏转移患者。

(编译 王宇)