美国国家癌症研究所Shing等报告的一项哥斯达黎加人乳头瘤病毒(HPV)疫苗随机试验的长期随访研究的分析显示，与未接种疫苗的参与者相比，接种疫苗的参与者中不可预防的HPV类型导致的宫颈上皮内瘤变(CIN)2+事件和CIN3+事件的发生率更高。这表明，在筛查人群中成功实施HPV疫苗接种计划后，临床暴露可能会削弱高级别疾病的远期下降。重要的是，接种疫苗的净效益仍然相当可观;因此，HPV疫苗接种仍应作为宫颈癌首选的一级预防。(Lancet Oncol. 2022年6月13日在线版)

在接种了HPV疫苗的妇女中，宫颈疾病和相关手术的减少导致更多的妇女有完整的转化区，潜在增加了疫苗不可预防的HPV类型引起的宫颈病变的风险，这种现象称为临床暴露。该研究的目的是在哥斯达黎加HPV疫苗试验(CVT)的长期随访阶段，评估HPV疫苗对不可预防的HPV类型导致的CIN2+和CIN3+的疗效。

CVT是在哥斯达黎加进行的一项随机、双盲、基于社区的试验。合格的参与者是年龄为18~25岁、总体健康状况良好的妇女。参与者被按照1︰1的比例随机分配接受HPV 16型18型的AS04佐剂疫苗或作为对照的甲型肝炎疫苗。

在0、1和6个月时，两组均以0.5 mL剂量肌肉注射疫苗。在整个4年随机试验阶段，疫苗分配保持盲态，在此之后，甲型肝炎病毒疫苗对照组的参与者被提供HPV疫苗并退出研究;入组一个仅接受筛查、未接种疫苗的对照组。未接种对照组和HPV疫苗组随访7年，随访期间不隐瞒治疗分配。

长期随访期预先确定的主要终点之一是与疫苗无法预防的HPV类型相关的癌前病变，定义为组织学证实的CIN2+事件或CIN3+事件，归因于除HPV 16、18、31、33和45型以外的任何HPV类型。主要分析期是7~11年。对所有至少随访一次的参与者进行初步分析，排除达到前述研究终点的参与者(即修改的意向治疗队列)。

其他研究也报道过安全性终点。该试验已在网站注册，编号为NCT00128661和NCT00867464。完成随机盲态试验阶段，正在积极调查接种HPV疫苗组中的妇女子集。

2004年6月28日至2005年12月21日，7466名参与者被纳入研究(HPV疫苗组3727例，甲型肝炎病毒疫苗对照组3739名)。2009年3月30日至2012年7月5日，2836名妇女加入了新的未接种疫苗的对照组。

主要分析队列(7~11年)包括2767名HPV疫苗组参与者和2563名未接种疫苗组参与者，用于CIN2+事件终点评估;2826名HPV疫苗组参与者和2592名未接种对照组参与者，用于CIN3+事件终点评估。

在7~11年纳入CIN2+事件分析的妇女中，HPV疫苗组的中位随访时间为52.8个月(IQR：44.0~60.7个月)，未接种对照组为49.8个月(IQR：42.0~56.9个月)。在7~11年，临床暴露发现接种疫苗对不可预防的HPV类型导致的CIN2+事件有消极的影响(-71.2%，95%CI -164.0%~-12.5%)，与未接种HPV疫苗的参与者相比，每1000名HPV疫苗接种参与者中，由不可预防的HPV类型导致的CIN2+事件增加9.2(95%CI 2.1~15.6)。

在11年的随访中，观察到每1000名接种疫苗的参与者中，CIN2+事件减少27.0(95%CI 14.2~39.9)，与HPV类型无关。在7~11年，针对不可预防的HPV类型导致的CIN3+事件的疫苗有效性为-135.0%(95%CI -329.8%~-33.50%)，与未接种的参与者相比，每1000名接种疫苗的参与者中，由不可预防的HPV类型导致的CIN3+事件增加了8.3(95%CI 3.0~12.8)。 (编译 崔泽)