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邓大君团队发现TPR家族蛋白TTC22在维持细胞总RNA m6A稳态中发挥作用
7月7日，邓大君教授团队在Oncogene杂志上在线发表了题为TTC22 promotes m6A-mediated WTAP expression and colon cancer metastasis in an RPL4 binding-dependent pattern的研究论文，报道了TTC22通过与RPL4结合来触发WTAP mRNA m6A修饰和表达上调，增加肿瘤细胞总RNA m6A含量；TTC22不仅在维持细胞总RNA m6A稳态中发挥作用，而且能够上调SNAI1 mRNA m6A修饰和表达，促进结肠癌转移。
腺嘌呤N6-甲基化（m6A）是RNA修饰的主要类型，影响RNA的剪接、降解、运输和翻译，参与细胞命运决定、稳态维持、肿瘤等疾病的发生发展及治疗敏感性和耐药性形成。目前RNA m6A修饰研究的热点仍然集中在RNA修饰酶的鉴定以及下游靶基因的功能变化上，对细胞如何感受细胞外环境因素的变化，如何在上游协调控制这些RNA修饰酶的表达及其活性，保持RNA m6A水平稳态，实现RNA代谢重编程的研究仅有零星报道。
WTAP是RNA m6A甲基化酶复合体的重要组分，负责招募METTL3-METTL14复合物到核斑目的RNA上，促进其m6A修饰。邓大君教授团队发现TTC22通过与核糖体蛋白RPL4相互作用在转录后水平上调WTAP蛋白翻译效率和WTAP mRNA m6A水平。TTC22、RPL4和WTAP m6A mRNA三者能够相互结合形成复合物。WTAP基因表达变化为TTC22上调细胞总RNA m6A水平所必须。RNA m6A阅读器YTHDF1是WTAP m6A mRNA结合蛋白，敲减YTHDF1基因表达后，TTC22不再有诱导WTAP蛋白含量和总RNA m6A含量升高的作用。TTC22通过WTAP基因上调SNAI1 mRNA m6A修饰和蛋白表达，促进结肠癌HCT116细胞在免疫缺陷小鼠体内的肺转移能力。
邓大君教授团队前期发现miR663a靶基因TTC22能够促进结肠癌细胞转移，TTC22表达高的结肠癌易转移，患者总生存时间短，具体机制不清。关于TTC22的功能研究未见其他报道。TTC22 由7个TPR （tetratricopeptide repeat domain，三十四肽重复序列）结构串联而成。TPR 结构是由 34 个左右的氨基酸组成不同的肽段，通过螺旋-转角-螺旋（helix-turn-helix shape）连接形成特异性的结构，识别特异性配体。本研究发现TTC22通过TPR1与RPL4相互作用，TPR1在TTC22上调WTAP蛋白和细胞总RNA m6A水平中发挥关键作用。
越来越多的研究提示，TPR 结构可能在细胞运动、线粒体呼吸、蛋白质运输复合体形成以及蛋白质与蛋白质相互作用中发挥重要角色。TPR蛋白家族迄今已发现40余个成员。TPR蛋白家族其他成员在协调维持细胞总RNA m6A稳态中的角色和作用机制正在研究。
病因学研究室2017级博士生游阿彬为该文章的第一作者，邓大君教授和田巍助理研究员为该工作的共同通讯作者，团队成员博士生袁洪范、谷连坤和周静主管技师也为本研究做出了重要贡献。该工作得到了国家自然科学基金面上项目、北京大学医学部学科建设项目青年培育基金项目的支持。
（病因室）
