美国MD Anderson癌症中心Issa等报告，menin-KMT2A相互作用的口服小分子抑制剂SNDX-5613(现名为revumenib)，对KMT2A重排或NPM1突变的晚期急性白血病患者产生了令人鼓舞的疗效。60例患者的总体缓解率为53%，完全缓解或伴部分血液学恢复的完全缓解率为30%，其中78%的患者清除了可测量的残留疾病。多个剂量水平均有效。(2022 ASH年会.摘要号63)

伴有KMT2A重排的急性白血病很难治疗，NPM1突变是急性髓系白血病中最常见的基因改变。这些亚群没有特别批准的靶向治疗。在KMT2A重排或NPM1突变的急性白血病中，menin蛋白与KMT2A的相互作用对于驱动白血病促进基因的表达至关重要。KMT2A重排的白血病发生在婴儿、儿童和成人患者中，NPM1突变是急性髓系白血病中最常见的基因改变。临床前研究表明，靶向menin和KMT2A之间的相互作用可能是治疗携带这些突变的癌症的有效策略。

Ⅰ/Ⅱ期研究AUGMENT-101是首个在人类中进行的、开放标签的、剂量递增和剂量扩展研究，用于评估SNDX-5613在携带KMT2A重排或NPM1突变晚期急性髓系或淋巴系白血病的儿童和成人患者中的安全性和抗肿瘤活性。该试验招募了68例中位年龄为43岁的患者，包括10个月大的儿童。疾病类型包括急性髓系白血病(82%)、急性淋巴细胞性白血病(16%)和混合型急性白血病(2%)。在登记的患者中，67.6%有KMT2A重排，20.6%有NPM1突变，11.8%有其他基因型。患者曾多线治疗失败，既往中位治疗线数为4线，46%的患者既往接受过同种异体干细胞移植。

结果显示，中位缓解持续时间为9.1个月，中位总生存期为7个月。12例患者在对SNDX-5613有反应后接受了异基因干细胞移植。未见治疗相关不良事件所致的中断治疗事件。11例患者报告了分化综合征。所有患者的分化综合征症状在类固醇和/或羟基脲治疗后消失，且均为2级或更低级别。

最常见的治疗相关不良事件是心电图QT间期无症状延长，3级发生率为13%。其他≥3级治疗相关不良事件包括腹泻(3%)、疲劳(3%)、贫血(3%)、肿瘤溶解综合征(2%)、中性粒细胞减少症(2%)、血小板减少症(2%)、高钙血症(2%)和低钾血症(2%)。

(编译 张馨月)