美国西北大学范伯格医学院Khan等报告的一项随机临床试验显示，4-羟基他莫昔芬凝胶相对口服他莫昔芬在抗增殖方面的非劣效性尚未得到证实，可能为他莫昔芬活性代谢产物Endoxifen暴露的差异所致。新的经皮治疗方式必须提供更大的药物量和/或包括最有效的代谢物。（JAMA Surg. 2023年10月23日在线版）

口服柠檬酸他莫昔芬对导管原位癌（DCIS）的妇女有益，但对毒性作用的担忧限制了患者的使用。既往的初步研究表明，经皮4-羟基他莫昔芬凝胶与口服他莫昔芬具有同等的抗增殖功效，且全身暴露量小。

该研究的目的是探讨乳腺皮肤涂敷4-羟基他莫昔芬凝胶对DCIS病变的抗增殖作用非劣效于口服他莫昔芬。

该项随机、双盲、Ⅱ期术前窗口期试验于2017年5月31日至2021年1月27日在多中心乳房外科转诊诊所进行。在408例雌激素受体阳性DCIS患者中，120例患者同意，100例开始接受研究治疗。患者不参与的最常见原因是手术延迟，对研究不感兴趣，以及担心毒性作用。数据分析时间为2021年1月26日至2022年10月5日。

研究者将患者随机分入两组：一组口服柠檬酸他莫昔芬20 mg/d，同时联用凝胶安慰剂；另一组每个乳房皮肤涂敷4-羟基他莫昔芬凝胶2 mg/d，同时口服安慰剂；治疗4~10周后行DCIS切除术。

主要终点为DCIS Ki-67标记指数（Ki67-LI）的绝对变化。次要终点包括12-基因DCIS评分、乳腺组织他莫昔芬代谢物浓度、他莫昔芬反应性血浆蛋白水平和患者报告的症状。

90例参与者完成治疗（平均年龄55岁），亚裔8例（8.9%），黑人16例（17.8%），拉丁裔8例（8.9%），白人53例（58.9%），手术样本中15例缺乏残留DCIS，剩余75例可用于主要终点分析（口服他莫昔芬组40例，4-羟基他莫昔芬凝胶组35例）。与口服他莫昔芬组相比，4-羟基他莫昔芬凝胶组治疗后Ki67-LI高出3.3%（80%CI 2.1%~4.6%），超过了非劣效性界值（2.6%）。与4-羟基他莫昔芬凝胶组（-1.8，95%CI -5.8~2.3）相比，口服他莫昔芬组DCIS评分下降更多（-16，95%CI-22~-9.4）。口服他莫昔芬组乳腺深部4-羟基他莫昔芬中位浓度数无显著升高（5.7 ng/g vs. 3.8 ng/g），而口服他莫昔芬组内Endoxifen含量丰富，4-羟基他莫昔芬凝胶组内Endoxifen含量极少（中位数：13.0 ng/g vs. 0.3 ng/g，P<0.001）。口服他莫昔芬组发生了可预期的血浆蛋白水平和血管舒缩症状的不良变化，经皮组的变化则最小。

（编译 赵阔）