美国国家癌症研究所Melani等报告，在特定分子亚型的复发难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者中，维奈托克、伊布替尼、泼尼松、奥妥珠单抗和来那度胺(ViPOR)方案治疗与持久的缓解相关，且主要不良事件均可逆。(N Engl J Med. 2024;390:2143-2155.)

一线化学免疫疗法通常可治愈DLBCL，但复发/难治性疾病患者的预后不良。抗CD19 CAR T细胞疗法改善了复发/难治性DLBCL的结局，但只有30%~40%的患者可被该疗法治愈。有临床前证据显示DLBCL中靶向药物之间有协同作用。在DLBCL中，致癌突变的确定导致了针对癌细胞基本生存途径的药物的开发，但靶向多种生存途径的药物是否可以治愈DLBCL尚不清楚。

该项Ⅰb~Ⅱ期单中心研究纳入复发或难治性DLBCL患者，给予ViPOR方案。符合条件的患者接受过基于蒽环类药物的化疗和抗CD20抗体。CAR T细胞治疗失败的患者也可入组。Ⅰb期纳入DLBCL和惰性淋巴瘤患者，评估了四个剂量水平的维奈托克，以确定推荐的Ⅱ期剂量，以及其他四种药物的固定剂量。Ⅱ期扩展队列纳入生发中心B细胞(GCB)型和非GCB型DLBCL患者，给予ViPOR方案(每21天给药一次)共6个周期。

结果显示，Ⅰb~Ⅱ期中，超过90%的患者患有Ⅲ~Ⅳ期疾病，86%的乳酸脱氢酶水平升高，56%至少有两种结外疾病，68%的国际预后指数评分≥3分。DLBCL队列中有1/3的患者患有转化型淋巴瘤，既往系统性治疗的中位线数为3，包括20例接受过CAR T细胞治疗的患者。

Ⅰb期研究包括20例患者，其中10例罹患DLBCL，发生了1例次限制性毒性(3级颅内出血)，最终确定维奈托克800 mg为推荐的Ⅱ期剂量。Ⅱ期研究包括40例DLBCL患者。所有患者发生的毒性事件包括3~4级中性粒细胞减少症(24%)、血小板减少症(23%)、贫血(7%)和发热性中性粒细胞减少症(1%)。在非血液学毒性中，2/3的患者出现低钾血症，这是唯一的3~4级非血液学不良事件(28%)，其他的非血液学毒性包括腹泻(68%)、恶心(45%)、皮疹(35%)和疲劳(33%)。

48例DLBCL患者可评效，客观缓解率为54%，完全缓解率为38%;完全缓解仅见于非GCB型DLBCL患者(8/13)，以及MYC和BCL2/BCL6(或两者均有)重排的高级别B细胞淋巴瘤患者。中位缓解时间不到一个月，78%的缓解在没有巩固治疗的情况下被证明具有持久性。在ViPOR方案治疗结束时，循环肿瘤DNA阴性率为33%。中位随访40个月，2年无进展生存率和总生存率分别为34%(95%CI 21%~47%)和36%(95%CI 23%~49%)。ViPOR二线治疗患者的PFS明显好于三线治疗的患者(HR=0.33，95%CI 0.17~0.66)。4例在完全缓解后全身复发，全部发生在治疗后18个月内。1例在治疗31个月后疾病缓解时死于新冠肺炎。

Melani等表示：虽然疗效仅限于特定的分子亚型，但这种特异性为结果的普遍推广提供了信心。这种针对复发或难治性大B细胞淋巴瘤的靶向治疗的合理组合具有潜在治愈的创新性，是一种无化疗的治疗设计，但该方案并非没有毒性作用。不过，该试验的数据太有限，无法预测ViPOR方案是否可以作为二线治疗与CAR T细胞疗法相竞争，尽管目前的疗效结果似乎很有希望，或许可以与既往的CAR T细胞疗法研究相媲美。

(编译 张梓轩)