斯坦福大学Srinivas等报道，对复发性或难治性尿路上皮癌的患者，联合紫杉醇化疗和靶向药物帕唑帕尼抗肿瘤具有显效。（2015年泌尿生殖系统癌症研讨会 摘要号294）

转移性尿路上皮癌是一种不能治愈的疾病，经典的治疗方案是以铂类为基础的化疗，如甲氨蝶呤、长春花碱、多柔比星和顺铂组合或顺铂联合吉西他滨。患者典型的反应率为45%到55%，中位总生存期为13个月。即使有这么高的反应率，治愈还是罕见的，复发是不可避免的；对于复发性或者难治性尿路上皮癌仍没有标准的治疗方案。

Srinivas等报道，分析已有的化疗方案例如单药或者联合其他药物的试验试验结果令人沮丧。联合化疗因为其毒副反应仍没有重大成功。之前尝试添加具有多种通路的靶向药物如索拉非尼和舒尼替尼显示了有限作用甚至无活性。因此，目前还没有经过许可的二线治疗药物满足治疗的需求。

Ⅰ期试验结果

应用紫杉醇单药或者联合治疗尿路上皮癌具有中等的活性，作为一种多酪氨酸激酶受体拮抗剂，帕唑帕尼抗血管生成活性强，已经在其他实体肿瘤中显示抗肿瘤活性。

Srinivas等报道，早先的Ⅰ期试验中，每日400～800 mg帕唑帕尼联合每周一次15到80 mg/m2紫杉醇。在最大可耐受剂量——800 mg帕唑帕尼和80 mg/m2紫杉醇时，可以获得更高的曲线下紫杉醇几何平均面积。

Ⅱ期试验结果

在Ⅱ期研究中，Srinivas等研究了紫杉醇和帕唑帕尼联合在难治性疾病中的作用。主要终点为客观缓解率，次要终点包括安全性和无进展生存期。患者的中位年龄为67岁，中位ECOG表现评分为1分，17例（54%）患者具有上尿路尿路上皮癌，15例（47%）患者为原发膀胱肿瘤。

所有患者均具有多处转移灶，包括9个（28%）肝转移。之前用过的细胞毒方案中位数为2。50%被认为对顺铂有反应。

28天的周期中，帕唑帕尼每日服用800 mg、紫杉醇每周使用80 mg/m2连续3周。患者持续接受治疗，直至疾病进展或不可耐受的毒副反应发生。

令人振奋的结果

总共28例患者结果可评估，根据RECIST 1.1标准，反应率为50%。

一项对22例患者独立的放疗评估与研究者结果类似，Srinivas等透露，有3例患者在达到的部分缓解后继续使用巩固性放疗。1例患者存活现已超过55个月。

中位无进展生存期为6个月，总生存期为8个月。3级不良反应相对不常见，虽然大部分患者经历了血液系统的不良反应事件，如贫血（69%）、血小板减少（47%）、中性粒细胞减少（38%）和发热性中性粒细胞减少（6%）。非血液系统不良反应包括乏力（63%）、腹泻（44%）、恶心/呕吐（41%）和神经毒性（34%）。

Ⅲ期试验被废弃

在这些结果的基础上，Srinivas等认为，这种联合治疗值得进一步研究。为此，Ⅲ期试验的研究目的被确定为，明确帕唑帕尼联合紫杉醇治疗因转移性疾病接受系统治疗失败的进展性尿路上皮癌患者的作用。

但是，2014年8月，葛兰素史克基于他们的法人优先权决定废弃Ⅲ期试验。来自纽约纪念斯隆凯瑟琳癌症研究中心的Rosenberg说：“帕唑帕尼联合紫杉醇的半数客观缓解率非常显著。在单项研究中，帕唑帕尼联合每周一次紫杉醇治疗拥有较高的总体反应率，无进展生存期看似改善，但总体生存期与单纯化疗相比并没有显著优势”。此外，尚需降低该疗法中药物的剂量。因此，Rosenberg认为，虽然这些早期数据非常令人鼓舞，但是缺乏企业利益和赞助将会影响之后的发展，“也许合作组织会考虑是否值得他们自己进一步进行该项研究”。 （编译 赵强  审校 杨勇）

表  28例可评估患者的结果