美国Sarah Cannon研究所Patel等报告的JAVELIN研究显示，Avelumab对铂类难治性转移性尿路上皮癌患者具有一定的疗效，且所有经Avelumab治疗患者的安全性可控。该研究结果为Avelumab治疗转移性尿路上皮癌患者提供了证据，美国FDA也因此加快批准了该药物在这类患者中的应用。(Lancet oncol. 2017年12月5日在线版)

研究详情

最近，抗PD-L1/PD-1抗体获批上市，使局部进展期或转移性尿路上皮癌患者的治疗有了更多选择。为评估人源化单克隆PD-L1抗体Avelumab的抗肿瘤活性(铂类药物化疗后人群)和安全性(铂类药物化疗后及未应用铂类药物患者)，该项汇总分析自Ⅰ期剂量扩展研究JAVELIN中入组两个队列的数据。

入组标准：大于18岁;经组织学或细胞学证实的局部进展或转移性尿路上皮癌;至少经过一种铂类药物化疗后肿瘤进展;靶器官功能存在;ECOG PS评分0~1分;预期寿命大于3个月;至少有一个可测量的肿瘤病灶;围术期曾接受过治疗但存在顺铂治疗禁忌的患者;未经铂类药物治疗的患者，也符合入选标准。入组患者未筛选PD-L1表达情况，持续接受每2周一次的Avelumab治疗(10 mg/kg，1小时内静脉滴注)，直至出现明确的疾病进展、不可耐受的不良反应或其他停药标准而停止治疗。

结果显示，共329例进展期转移性尿路上皮癌患者经过初步筛选;其中，249例患者符合条件并接受Avelumab治疗，中位治疗时间为12周，中位随访时间为9.9个月。该研究的安全性和疗效评估以2016年6月9日为最终观察点。161例患者铂类药物化疗后接受Avelumab治疗，且接受至少6个月的随访，药物有效者27例(17%)，其中完全缓解9例(6%)，部分缓解18例(11%)。

最常见的治疗相关不良事件(任何级别，发生率≥10%)为输液相关反应(79例，均为1~2级)和疲劳(40例)。在249例患者中，共有21例(8%)出现≥3级的不良反应，最常见的为疲劳(4例，2%)、虚弱、脂肪酶升高、低磷血症、肺炎各2例。19例(8%)患者出现Avelumab治疗相关的严重不良事件，其中1例死于肺炎。

研究评述

美国Dana-Farber癌症研究所Aly-Khan A Lalani教授评论指出，Avelumab或成为对抗尿路上皮癌的另一新型武器。针对PD-1及其配体PD-L1的单药免疫检查点抑制剂，在近年来迅速成为了经铂类药物化疗后疾病进展的晚期尿路上皮癌患者的标准治疗方案，该药物同时成为了铂类药物禁忌患者的一线治疗方案。尽管本研究中的治疗方案仅在15%~25%的患者中有效，考虑到其不良反应较小，该方案的疗效仍然可观。

随着美国FDA先后批准五种PD-1/PD-L1抑制剂治疗铂类药物难治性的转移性尿路上皮癌，如何选择合适的治疗方案变得具有一定挑战性。值得一提的是，对于曾经接受过抗PD-1/PD-L1治疗的患者，更换另一种抗PD-1/PD-L1药物继续治疗目前未被证实具有临床获益。目前，这些对比不同免疫检查点抑制剂疗效的随机对照临床研究在短期内仍无法得出定论，且不同临床试验结果之间难以互相对比，临床实际用药的选择可能受到不同药品的给药频率、临床医师对某种药物的熟悉程度以及药物临床应用的证据等级所影响。

对于所有的免疫治疗方法，寻找明确的生物标志物来预测哪些难治性患者可能存在潜在的治疗获益十分重要。Patel等的研究简要探索了PD-L1在肿瘤细胞膜表达的作用以及评价了肿瘤突变负荷的作用。这些生物标志物，包括基因表达分型和其他基因信号，很可能可以帮助医生们更好地理解疾病，选择合适的患者并预测治疗效果。目前仍需要更多的临床研究设计去探索Avelumab的治疗效果，例如：应用在新辅助治疗中，或者与其他药物联合应用。这些尝试与探索很有希望大力推进进展期尿路上皮癌的临床治疗。 

 (编译 曹煜东 审校 张宁)