使用单克隆抗体或表达嵌合抗原受体(CAR)的T细胞(CAR-T)识别在癌细胞表面特异性表达的靶抗原已被成功用于肿瘤治疗。多个肿瘤共有大部分癌症特异性抗原，可以通过转录组学和蛋白质组学分析鉴定。然而，由于个体肿瘤内和肿瘤之间的巨大差异，发现新抗原很困难。但是，转录组学和蛋白质组学分析可能忽略了翻译后修饰形成的肿瘤新抗原(如糖基化或构象改变)。

为了研究这些抗原是否可能成为潜在的靶标，日本大阪大学医学院Hosen等筛选了超过10 000个单克隆抗体，并与多发性骨髓瘤(MM)细胞系和MM患者的骨髓细胞相结合，继而发现一种单克隆抗体MMG49，能与MM细胞特异性结合，而不与正常的外周血单个核细胞(PBMC)结合。

研究者决定设计基于MMG49的CAR，其能够靶向低密度存在的抗原，通过将MMG49单链可变区片段、CD28和CD3-ζ信号传导区域相结合，随后转染MMG49的CAR-T细胞在体外扩增。MMG49-CAR-T细胞被激活，分泌细胞因子干扰素γ和白细胞介素-2，在与表达MMG49的细胞或来源于患者的原代MM细胞共同培养时，还表现出细胞毒活性，但这种现象不存在于正常的PBMC或造血祖细胞中。

最后，研究者在MM异种移植模型中测试了体内MMG49 CAR-T细胞的抗肿瘤活性。输注MMG49 CAR-T细胞降低了肿瘤负荷，与CD19 CAR-T细胞相比，MMG49 CAR-T细胞对正常造血干细胞无毒性，延长了生存期。

Hosen总结道，CAR-T细胞疗法的下一个突破应该是其在实体瘤中的应用，但是需要有合适的靶标。他们已经开始在实体瘤中寻找癌症特异性构象表位。

 (编译 张静静)