美国麻省总医院Fathi等报告，在接受Enasidenib治疗的有异柠檬酸脱氢酶2(IDH2)突变的复发/难治急性髓系白血病(AML)患者中，IDH分化综合征发生率约12%。因其在临床上有潜在的致死性，所以需要引起重视和应对。(JAMA Oncol. 2018年1月18日在线版 doi:10.1001/jamaoncol.2017.4695)

研究详情

Enasidenib是一种促进白血病细胞分化的IDH2蛋白抑制剂，最近获美国FDA批准用于治疗复发/难治性IDH2突变AML。在第一项Enasidenib人体研究中，少数晚期髓性白血病患者出现可能致命的非预期的分化综合征(DS)相关体征和症状。

为了探讨IDH抑制剂相关分化综合征(IDH-DS)及有效治疗，研究者回顾性分析了多中心开放Enasidenib关键性Ⅰ/Ⅱ期研究中Enasidenib治疗的281例复发/难治性AML患者数据，评估IDH-DS的体征和症状，基于研究者报告的DS病例(33例)和报告的不良反应或IDH-DS体征和症状，确定72例患者进行分析。

结果显示，281例患者中有33例(11.7%)被认为极可能或可能有IDH-DS。33例患者的中位年龄为70岁，20例为男性。最常见的表现是呼吸困难、发热、肺部浸润和缺氧。中位发病时间为30天(7~129天)。

有IDH-DS的患者比无IDH-DS者更少出现骨髓原始细胞计数<20%(6% vs. 22%，P=0.04)，且可能在入组时接受较少的抗癌治疗方案(中位数：1 vs. 2，P=0.05)。13例(39.4%)患者伴有白细胞增多症。全身性皮质类固醇治疗可有效控制IDH分化综合征。15例(45.5%)患者暂时中断Enasidenib治疗，不过不需永久性中断治疗。

研究评述

美国斯坦福大学Shyam A. Patel教授指出，过去40年来，AML的标准治疗是阿糖胞苷和蒽环类的细胞毒性药物化疗。自2009年起，相继有研究提出AML基因组中IDH突变可能是AML的一个驱动因素。2017年，FDA批准Enasidenib用于携带有IDH突变的复发/难治性AML的靶向治疗，该药有分化综合征(DS)不良反应，不经治疗有生命危险，表现为呼吸困难、急性呼吸抑制、外周性水肿、快速体重增加、多器官衰竭等。

研究者提出IDH-DS发病是否为Enasidenib靶向治疗效果指标，mIDH2的变异等位基因的频率是否可预测Enasidenib疗效和毒性作用。

研究mDH2等位基因负荷与治疗反应的相关性有助于指导临床决策，预防性皮质类固醇治疗是否能降低IDH-DS的风险还不明确。尽管在AML中使用靶向药物可避免细胞毒性化疗的常见毒性反应，但靶向药物可能有特殊的风险。Enasidenib半衰期长达137个小时，因此，在治疗中要及时识别DS的症状和体征，并制定风险调整策略，以期改善患者的转归。

(编译 张静静)