美国纪念斯隆凯特琳癌症中心Teo等报告，DNA损伤修复基因(DDR)突变与转移性尿路上皮癌患者抗PD-1/PD-L1治疗的疗效独立相关。这些结果值得进一步验证，包括在前瞻性研究中进行验证，并探讨DDR突变与免疫治疗其他标志物的关系。(J ClinOncol. 2018年2月28日在线版doi: 10.1200/JCO.2017.75.7740)

DDR基因突变与突变负荷增加、肿瘤浸润淋巴细胞增加、铂类化疗疗效提高和转移性尿路上皮癌患者临床转归改善相关。研究者探讨了DDR突变与PD-1/PD-L1抑制剂治疗疗效的关系，纳入接受Atezolizumab或Nivolumab治疗的转移性尿路上皮癌患者人口学、治疗反应和长期转归数据。患者接受免疫治疗前的肿瘤样本进行了靶向外显子测序，包含34个DDR相关基因，造成功能缺失的改变定义为有害突变，如缺失、无义突变、移码突变、剪接。分析DDR基因改变与客观缓解率、无进展生存和总生存的关系。研究最终纳入60例参与PD-1/PD-L1抗体治疗的前瞻性临床试验的尿路上皮癌患者。

结果显示，28例(47%)患者中共发现77种DDR基因突变，15例(25%)患者中发现27种已知或可能有害的DDR突变。任何DDR突变与较高的缓解率相关(67.9% vs. 18.8%，P<0.001)。有害DDR突变患者比非有害DDR改变和DDR基因野生型患者有更高的缓解率(80% vs. 54% vs. 19%，P<0.001)。多变量分析显示，DDR突变状态和内脏转移是独立预测因素。DDR突变与更长的无进展生存期和总生存期相关，有害DDR突变患者、DDR突变意义未知患者、DDR野生型患者中位PFS分别为未达到、15.7个月和2.9个月，中位OS分别为未达到、23.0个月和9.3个月。

研究解读

PD-1/PD-L1抑制剂不断获批用于治疗转移性尿路上皮癌，尽管有效患者可获得持久疗效，但整体有效率相对较低，仅为15%~24%，亟需可预测免疫检查点抑制剂疗效的生物标志物。PD-L1对免疫治疗转移性尿路上皮癌疗效预测价值有限，而肿瘤相关(分子亚型、突变负荷)和患者相关(肿瘤浸润淋巴细胞、T细胞克隆受体)的预测标志物还在探索中。Atezolizumab治疗转移性尿路上皮癌的疗效与肿瘤突变负荷呈正相关，但相关性有限。

尿路上皮癌多伴有复杂基因改变，如体细胞基因水平DDR突变，DDR基因突变导致肿瘤突变负荷增加、肿瘤浸润淋巴细胞增加、对含铂方案化疗疗效提高、晚期尿路上皮癌患者生存延长。

研究者于是假设DDR基因突变与转移性尿路上皮癌免疫治疗获益相关，结果验证了二者存在显著相关性。尿路上皮癌DDR突变常见，本研究中DDR突变和有害突变发生率分别为46.7%和25%，有害DDR突变与免疫治疗疗效相关性更密切。该研究是在MMR基础上，首次报告DDR与免疫检查点疗效关系的研究。

DDR突变通过NGS检测可早期发现，且为分类变量，克服了突变负荷连续变量难以界定阈值的局限。该研究为回顾性分析前瞻性数据，纳入患者免疫治疗有效率偏高，MSK-IMPACT法不能全部检测已知DDR基因，此外很多错义突变不影响蛋白功能，可能造成DDR突变状态与疗效间关系的偏倚，DDR突变状态不同导致功能改变存在异质性，需要个体化分析。

(编译 丁慧荣 冯如)