日前，发表于《自然》子刊《Nature Medicine》上的一项研究引起了业内关注。美国宾夕法尼亚大学医学院的研究团队发现，充满颠覆性的CAR-T疗法，存在一个之前未经阐明的潜在风险。这也提醒我们在此类活细胞疗法的研发与生产过程中，需要慎之又慎。(Nat Med. 2018年10月1日在线版. doi: 10.1038/s41591-018-0201-9)

CAR-T疗法是一类革命性的抗肿瘤疗法。这种疗法的原理听起来很简单：医生从罹患血液系统肿瘤(如白血病)患者体内分离出免疫T细胞，对其进行基因改造，添加上针对癌细胞表面蛋白的CAR(嵌合抗原受体)，使其能攻击癌细胞。随后，这些细胞被输注回患者体内，治疗癌症。

这一突破性的疗法在临床上取得极好的效果。2017年被称为CAR-T元年，美国FDA批准了人类历史上的第一款CAR-T疗法。而最初在临床试验中接受CAR-T疗法的一名小女孩，至今已经6年多没有出现白血病的迹象，临床效果上等同于治愈。

但要知道，这种基于活细胞的疗法非常复杂，而我们离理解个中的细节还较远。这也导致在实际治疗中，往往有一些出乎意料的情况发生。

今年5月，《自然》杂志上刊登报道称，一例患者在接受CAR-T治疗的第50天，病情才出现起色。后续研究发现，这名患者体内的CAR-T细胞，高达94%来自同一个祖先。回溯研究表明，在对T细胞进行基因编辑时，名为TET2的基因被意外破坏，而它本身能抑制CAR-T细胞的增殖。这个“美好的意外”让CAR-T细胞快速增殖，消灭癌症。如今，这名患者已经5年无癌。

日前发表于《Nature Medicine》杂志上的研究，则从反面揭示了CAR-T疗法的一个潜在风险。在这项研究中，一名B细胞急性淋巴性白血病(ALL)患者接受了一款成熟的CAR-T疗法，病情很快得到了控制。后续的研究也表明，他体内的CAR特异序列保持高位。一般情况下，这意味着CAR-T细胞的数量也处于高位，但奇怪的是，对细胞数目的统计却显示，这些CAR特异序列的增加，和CAR-T细胞的数量看似无关。

在治疗短短9个月后，这名患者的白血病突然复发。而对这名患者血液样本的进一步分析，却提示这些CAR的特异序列，竟然来自癌细胞。而由于病情过重，这名患者最终也离开人世。

这些CAR序列是如何进入癌细胞的呢?研究者提出两个假设。其一是依旧带有复制活性的慢病毒在体内侵入了癌细胞，另一种是在CAR-T疗法制备过程中的潜在污染。在治疗过程中，研究者会对患者的血液样本进行定期检查。而对于这些样本的复查表明，后者更有可能是问题的根源。

那么这些在癌细胞表面表达的CAR，是不是复发的原因呢?按照设计，这款CAR-T疗法针对的是癌细胞表面的CD19蛋白。一旦癌细胞自己获得了CAR序列，就可以让自己的CAR与CD19蛋白互相结合，却不引发免疫反应。这等同于把自己的CD19隐藏了起来，让原本有效的CAR-T疗法，失去了追踪目标。

研究者表示，这一案例中，我们发现100%的复发白血病细胞里，都带有我们用来修饰T细胞的CAR，这是在宾夕法尼亚大学接受治疗的数百例患者中，出现的首个案例。这也提示复杂的生产过程中，任何轻微的变动，都会对患者预后造成影响。这虽然是个个例，但却非常重要。它能让我们重新审视制造CAR-T疗法的复杂流程，确保其能带来长期的缓解。

(编译 孙荣佳)