北京大学肿瘤医院(北京肿瘤医院、北京市肿瘤防治研究所)遗传学研究室共有正式科研及技术人员9人，其中，正高级职称2人，副高级职称3人，中级职称2人，初级职称2人。在读硕、博士研究生十余人。
多年来，课题组坚持以科学问题为导向，长期扎根我国高发区人群与临床一线，采用高规格研究设计，基于社区人群、内镜门诊与临床患者建立多个食管癌专病队列(中国队列共享平台：CCC2020010303，CCC2020010302，CCC2020010301，CCC202001090，总样本量超过9万人，最长随访15年，采集多种类、多时间断面生物样本50余万人份)，重点攻关我国“上消化道肿瘤的病因机制、精准防治策略、人群与临床大数据转化应用等领域的关键瓶颈问题”，与多地政府及医疗机构合作建立研究合作联盟与科研基地，开展了一系列创新性和引领性研究工作。率先建立了我国以食管癌为主的上消化道肿瘤精准“防-诊-治”与人群水平癌症动态监测的新模式，引领了相关领域的研究进展，指出了我国癌症精准防治与监测等工作的发展方向。
课题组先后承担国家卫生行业公益性科研专项、国家科技基础资源调查重点专项、国家重点研发计划、国家自然科学基金重点项目和面上项目、973
计划、863计划、北京市自然科学基金重大项目和“京津冀”区域合作项目、北京市消化协同中心重点项目等纵向课题数十项，总经费5000余万元。累积发表高水平科研论文百余篇，在肿瘤学、胃肠病学、内镜学、流行病学、外科学和卫生经济学等多个专业领域权威期刊发表系统性论著。同时申报和获得发明专利4项，获批软件著作权1项，主编或参编学术专著5部。
一、开展食管癌病因学前瞻性人群队列研究(AECCS研究)
我国食管癌高发区主要病因不清。课题组从1998年起致力于食管癌病因学研究，尤其关注人乳头状瘤病毒(HPV)感染与食管癌发生的关联，并于2006年在河南安阳农村地区建立8000余人的前瞻性自然人群专病队列(AECCS研究)，进行多断面内镜随访及多部位生物学采样，全面探索我国高发食管癌环境及遗传致病因素。
Flowchart of the AECCS study
该研究采用自然人群抽样设计，选择安阳下辖 4 县 9
村所有符合研究入选标准的25-65岁常住居民作为研究对象。目前已完成队列基线调查及第二、第三断面内镜复查及相关流调。基线入组阶段共8112人参与内镜检查，内镜筛查的目标人群覆盖率超过75%，采血目标人群覆盖率高达85%，第二、第三断面随访率均超过90%，确保了样本连贯性与纵向数据分析的可靠性。截至目前，AECCS队列共收集食管活检组织、血清、血细胞、口腔、皮肤及外生殖器脱落细胞等各类生物标本超过15万份，流行病学问卷3万份。构建了完备的环境暴露、表型及遗传信息库。该队列将为明确感染因素及其他遗传、环境因素与食管癌之间因果关联提供关键科学依据。
以AECCS队列为基础，同步开展了一系列关注HPV与食管癌以及HPV自身基本生物学行为的应用基础研究。如开展两项基于DNA及血清学指标的病例对照研究初步阐明HPV感染与食管癌间关联;构建口腔与外生殖器两个子人群队列，首次在国际学界报道我国自然人群口腔及生殖器HPV感染流行、自然史、传播特征，为HPV相关疾病的防治工作提供了来自于人群的重要基础数据。
Probability of HPV positivity at visits at month 6, 12, 18, or 24 by the level of type-specific HPV viral load at the first detection by SPF1/GP6+–mediated polymerase chain reaction and sequencing among men from rural China, 2009–2013.
二、开展国际首项“评价内镜筛查食管癌效果与卫生经济学价值的人群随机对照研究”(ESECC试验;Clinicaltrials: NCT
01688908)
食管癌是我国高发肿瘤，通过碘染内镜进行早期筛查是其防控的主要手段。然而，迄今尚无证明内镜筛查食管癌有效性和卫生经济学价值的大规模人群随机对照研究报道。
Flowchart of the Endoscopic Screening for Esophageal Cancer in China (ESECC) trial in rural Hua County, China
课题组以河南省滑县为研究现场，于2012年启动了国际范围内首个评价内镜筛检食管癌效果与卫生经济学价值的人群随机对照研究。该研究在全县域随机选取
668个行政村，按人口加权后随机分为筛检组和对照组并纳入目标村45-69岁常住居民作为研究对象。筛检组行标准的上消化道碘染内镜筛查，对照组不进行筛查，两组接受统一的流行病学调查、生物样本采集、肿瘤发病和死亡事件随访。截至
2016年
9月，已完成全部对象的入组、随机化及筛检工作并进入年度随访阶段。未来将对筛检组与随机对照组间晚期食管癌发病率、死因别死亡率、全因死亡率及相关卫生经济学指标进行比较性评估，为食管癌内镜早筛效果与卫生经济学价值等一系列公共卫生与临床问题提供重要证据。
Fieldwork, computer-aided survey system, and field executive personnel of ESECC trial
三、基于人群筛查及临床门诊队列，率先建立“基于个体化风险预测的食管癌精准筛查新模式”
我国传统的食管癌“全人群筛查模式”成本高、效果不佳且过度筛查带来的附带损害不容忽视。“精准筛查”，即有效识别大众人群中的高危群体并有针对性地开展梯度筛查及筛查后管理，是食管癌乃至整体恶性肿瘤防治工作发展的重要发展方向。
针对上述问题，课题组基于ESECC筛查队列(1.5万人)率先建立了符合我国人群特点的“食管恶性病变现患风险预测模型”与“食管癌前病变进展风险预测模型”并提出相应风险分级标准，首次提出了“镜下碘染异常特征”对食管病变进展的重要指示作用，整体实现了食管癌人群筛查工作中“筛查前高危个体识别”与“筛查后个体化内镜监测”。降低筛查成本的同时，大幅提高了筛查的保护效果。
在此基础上，基于多中心临床门诊队列构建首个适用于“临床机会性筛查”的食管恶性病变现患风险预测模型和分级标准，进一步实现了“临床机会性筛查”这一全新癌症筛查模式中所必需的个体化风险评估与精准转诊，为“机会性筛查”在我国的建立和推广打下了坚实基础。
该系列工作对我国传统粗放的食管癌筛查模式进行了革新，研发的一整套风险评估工具与分级标准全面覆盖食管病变发生和进展的“全周期”以及人群筛查及临床机会性筛查等“多场景”，初步构建了具有我国自主知识产权的“食管癌精准筛查新模式”的理论架构和证据体系。
Framework (left) and risk stratification tools (middle) of precision screening for ESCC
Endoscopic images of unstained lesions in esophagus after iodine staining (right)
四、基于多中心真实世界患者队列开展系列临床研究，为食管鳞癌的“精准治疗”及“最优治疗”提供高规格证据
目前，食管鳞癌外科临床诊疗领域存在若干关键问题亟待解决，包括如何实现根治术后生存的精准化评估，如何实现个体化的术后辅助治疗以使患者最大程度获益，以及微创腔镜手术相对于传统开放手术效果及安全性如何?
Postoperative prognostic nomogram for patients with ESCC after esophagectomy
Survival curves after esophagectomy by risk groups for patients in the training and validation cohorts
针对上述问题，课题组采用多中心真实世界研究设计，基于北方食管癌高发区及南方非高发区近6000例食管鳞癌根治术后患者多维度临床大数据及长达10年以上的个体水平生存随访结果，系统开展临床研究。成功构建并验证了我国食管鳞癌患者根治术后总生存(OS)的个体化预测模型并提出了适宜的风险分级标准。揭示“术后辅助治疗策略与肿瘤N分期在患者预后方面的交互作用”，即仅N1及以上分期患者可从术后辅助治疗中获益;而对于N0期患者，术后辅助治疗不仅无法改善其预后，甚至还会在一定程度上提高其死亡风险。
进一步通过倾向性评分加权，对腔镜和开放食管切除术的短期与长期健康结局进行比较。评估显示，与开放术式相比，微创食管切除术明显降低了术后并发症风险及术后30/90天死亡率，同时与开放手术总生存相似，可作为食管癌根治术患者首选术式向临床推荐。
上述研究为食管鳞癌外科领域若干关键临床问题提供了高质量的真实世界证据，有助于我国食管鳞癌外科治疗的个体化与精准化发展，具有重要的临床应用与指导价值。
The crude (left) and overlap weighted (right) Kaplan-Meier survival curves after minimally invasive esophagectomy (MIE) versus open esophagectomy (OE)
Forest plot of the association of MIE and all-cause mortality using different analytic methods
五、基于“医疗保险”、“死因监测”等多来源健康相关大数据建立更高效的“癌症发病、现患与生存监测”新模式
准确、实时的“发病、现患与生存监测”对癌症防治工作至关重要。我国现有的癌症监测以“建立监测哨点并组织辖区内定点医疗机构上报”为主要工作形式。“发病”监测数据报告存在3年以上滞后期，且尚未建立对癌症“现患”及“生存”的常规监测模式。
课题组将“医保报销”与“死因监测”大数据进行有机整合，创新性地应用于区域全人群水平的癌症发病、现患与生存监测工作。在我国南、北方两个地区(总人口超过700万)开展实证性研究与评估，针对“基于大数据开展癌症监测的可行性与科学性”、“多来源大数据的质控与对接”、“癌症诊断的自动判读与分类”、“癌症新发病例识别”、“个体水平死亡事件的抓取与补充”等关键技术环节进行系统攻关，构建了一整套数据脱敏、清洗、质控、对接、判定、分析、报告的标准流程，建立了对癌症发病率、现患率和患者生存率等指标进行动态监测与报告的MIS-CASS(Medical-Insurance-System-based
Cancer Surveillance System)模式。
经评估，该模式具有区域内全人群覆盖(>99%)、报告延迟短(≤6个月)、数据质量高、运维成本低等优点。在信息化与大数据时代背景下，为我国癌症等重大慢性疾病监测工作的改革与发展提供了重要经验和方向。
Incidence of 10 leading cancer sites by sex in Hua County and Shantou City, 2018
Age-specific 5-year prevalence for upper gastrointestinal cancers in Hua County, China, 2018
Age-specific 5-year prevalence for upper gastrointestinal cancers in Hua County, China, 2018
近五年代表性论文(2017-2022)：
1. He Zhonghu#, Liu Zhen#, Liu Mengfei#, et al, Cai Hong*, Ke Yang*. Efficacy of endoscopic screening for esophageal cancer in China (ESECC): design and preliminary results of a population-based randomised controlled trial. Gut 2019;68(2):198-206.
2. Liu Mengfei#, Zhou Ren#, Liu Zhen# , et al, He Zhonghu*, Ke Yang*. Update and validation of a diagnostic model to identify prevalent malignant lesions in esophagus in general population. EClinicalMedicine. 2022;47:101394.
3. Yang Wenlei#, Liu Fangfang#, Xu Ruiping#, Yang Wei#, He Yu#, Liu Zhen#, Zhou Fuyou#, et al, He Zhonghu*, Ke Yang*. Is adjuvant therapy a better option for esophageal squamous cell carcinoma patients treated with esophagectomy? A prognosis prediction model based on multicenter real-world data. Ann Surg 2021. Epub ahead.
4. Liu Fangfang#, Yang Wenlei#, Yang Wei#, Xu Ruiping#, Chen Lei#, He Yu#, Liu Zhen# , Zhou Fuyou#, et al, He Zhonghu*, Ke Yang*. Minimally Invasive or Open Esophagectomy for Treatment of Resectable Esophageal Squamous Cell Carcinoma? Answer from a Real-World Multicenter Study. Ann Surg 2021. Epub ahead.
5. Liu Mengfei#, Liu Zhen#, Liu Fangfang#, et al, He Zhonghu*, Ke Yang*. Absence of iodine staining associates with progression of esophageal lesions in a prospective endoscopic surveillance study in China. Clin Gastroenterol Hepatol 2020;18(7):1626-35.
6. Li Jingjing#, Xu Ruiping#, Liu Mengfei#, et al, He Zhonghu*, Ke Yang*. Lugol chromoendoscopy detects esophageal dysplasia with low levels of sensitivity in a high-risk region of China. Clin Gastroenterol Hepatol 2018;16(10):1585-92.
7. Liu Mengfei#, Liu Zhen#, Cai Hong, et al, He Zhonghu*, Ke Yang*. A model to identify individuals at high risk for esophageal squamous cell carcinoma and precancerous lesions in regions of high prevalence in China. Clin Gastroenterol Hepatol 2017;15(10):1538-46.
8. Wang Minmin#, Liu Fangfang#, Pan Yaqi#, et al, He Zhonghu*, Ke Yang*. Tumor-associated autoantibodies in ESCC screening: Detecting prevalent early-stage malignancy or predicting future cancer risk? EBioMedicine. 2021;73:103674.
9. Liu Mengfei#, Zhou Ren#, Guo Chuanhai, et al, Weiss Noel S*, He Zhonghu*, Ke Yang*. Size of Lugol-unstained lesions as a predictor for risk of progression in premalignant lesions of the esophagus. Gastrointest Endosc 2021;93(5):1065-73.
10. Liu Zhen#, Guo Chuanhai#, He Yujie#, Chen Yun#, Ji Ping#, Fang Zhengyu#, et al, He Zhonghu*, Ke Yang*. A clinical model predicting the risk of esophageal high-grade lesions in opportunistic screening: a multicenter real-world study in China. Gastrointest Endosc 2020;91(6):1253-60.
11. Liu Mengfei#, Liu Ying#, Zhou Ren#, et al, He Zhonghu*, Ke Yang*. Absence of NOTCH1 mutation and presence of CDKN2A deletion predict progression of esophageal lesions. J Pathol. 2022. Epub ahead.
12. Liu Mengfei#, He Zhonghu#, Guo Chuanhai, et al, Weiss Noel S*, Cai Hong*, Ke Yang*. Effectiveness of intensive endoscopic screening for esophageal cancer in China: a community-based study. Am J Epidemiol 2019;188(4):776-84.
13. Shi Chao#, Liu Mengfei#, Liu Zhen, et al, He Zhonghu*, Ke Yang*. Using health insurance reimbursement data to identify incident cancer cases. J Clin Epidemiol 2019; 114:141-9.
14. He Zhonghu, Ke Yang*. Precision screening for esophageal squamous cell carcinoma in China. Chin J Cancer Res 2020; 32:673-82.
15. Liu Fangfang#, Liu Mengfei#, Liu Ying#, et al, Cai Hong*, dos-Santos-Silva Isabel*, He Zhonghu*, Ke Yang*. Oral microbiome and risk of malignant esophageal lesions in a high-risk area of China: a nested case-control study. Chin J Cancer Res 2020; 32:742-54.
16. Li Fuxiao#, Li Xiang#, Guo Chuanhai, et al, He Zhonghu*, Ke Yang*. Estimation of cost for endoscopic screening for esophageal cancer in a high-risk population in rural China: results from a population-level randomized controlled trial. Pharmacoeconomics 2019;37(6):819-27.
17. Yuan Wenqing#, Liu Zhen#, Wang Yu, et al, Ke Yang*. Clonal evolution of esophageal squamous cell carcinoma from normal mucosa to primary tumor and metastases. Carcinogenesis 2019;40(12):1445-51.
18. Wang Minmin#, Liu Mengfei#, Li Fenglei, et al, He Zhonghu*, Ke Yang*. Gender heterogeneity in dyslipidemia prevalence, trends with age and associated factors in middle age rural Chinese. Lipids Health Dis 2020;19(1):135.
19. Wang Hui#, Cao Changqi#, Guo Chuanhai, et al, He Zhonghu*, Ke Yang*. An evaluation of EQ-5D-3L health utility scores using five country-specific tariffs in a rural population aged 45-69 years in Hua county, Henan province, China. Health Qual Life Outcomes 2020;18(1):228.
20. Li Xiang, Cai Hong, Wang Chaoyi, et al, He Zhonghu*, Ke Yang*. Economic burden of gastrointestinal cancer under the protection of the New Rural Cooperative Medical Scheme in a region of rural China with high incidence of oesophageal cancer: cross-sectional survey. Trop Med Int Health 2016;21(7):907-16.
21. Tian Hongrui, Hu Yanjun, Li Qingxiang, et al, dos-Santos-Silva Isabel*, He Zhonghu*, Ke Yang*. Estimating cancer survival and prevalence with the Medical-Insurance-System-based Cancer Surveillance System (MIS-CASS): an empirical study in China. EClinicalMedicine 2021; 33:100756.
22. Tian Hongrui#, Yang Wei#, Hu Yanjun#, Liu Zhen#, et al, He Zhonghu*, Ke Yang*. Estimating cancer incidence based on claims data from medical insurance systems in two areas lacking cancer registries in China. EClinicalMedicine 2020; 20:100312.
23. Liu Mengfei#, Liu Fangfang#, Pan Yaqi#, He Zhonghu#, et al, Ke Yang*. Viral load in the natural history of human papillomavirus infection among men in rural China: a population-based prospective study. Clin Infect Dis 2018;67(12):1861-7.
| 
