研究证实单周期免疫治疗在dMMR结肠癌中的价值

丹麦Zealand大学医院Gögenur等报告的RESET-C研究，证实了单周期4 mg/kg（每6周给药一次）新辅助帕博利珠单抗在局限性dMMR结肠癌患者中的疗效与安全性。该方案诱导了显著的肿瘤消退，且病理缓解呈现出明显的分期依赖性梯度，同时验证了内镜反应评估作为制定适应性治疗策略工具的可行性。（J Clin Oncol. 2026年5月5日在线版）

该研究为丹麦全国性、研究者发起的Ⅱ期临床试验，纳入85例局限性dMMR结肠癌患者，给予单周期帕博利珠单抗治疗（4 mg/kg，最大剂量400 mg，采用每6周给药方案），并于术前接受内镜检查及活检，随后在3~5周后按计划行根治性手术。其中1例患者拒绝手术。

患者年龄≥18岁，经组织学确诊为局限性dMMR结肠癌，临床分期为cT₁N₀M₀~cT₄N₂M₀（Ⅰ~Ⅲ期），具有择期根治性手术指征且未接受新辅助化疗，同时无免疫治疗禁忌证。

主要终点为病理完全缓解（pCR）率。次要终点包括：（1）安全性；（2）术后并发症；（3）主要病理缓解（MPR）率；（4）总生存期（OS）；（5）无病生存期（DFS）。研究还探讨了内镜图像、治疗后活检、循环肿瘤DNA（ctDNA）与病理缓解间的关联。

入组患者以女性为主（72%），60%为国际抗癌联盟（UICC）临床Ⅲ期，中位年龄74岁（IQR：68~79岁）。手术方式方面，绝大多数患者（74/84）接受了右半结肠切除术，其中23例为扩大右半结肠切除术；5例行左半结肠切除术（含2例扩大手术）；其余病例中，3例行乙状结肠切除术，1例行横结肠切除术，1例同时接受了结肠切除及回肠切除术。术后重建方面，共有80例患者实施了消化道吻合术。

符合方案集（PP）分析中，84例患者中有37例达到pCR，pCR率为44%，MPR率为57%（48/84例）。5例患者表现为免疫治疗无缓解。意向性治疗（ITT）人群的pCR分析显示，85例患者中有37例达到pCR，pCR率为44%。按临床分期分层的pCR率：Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期患者的pCR率分别为67%（10/15例）、56%（10/18例）和33%（17/51例）。Ⅰ期与Ⅱ期患者的pCR率无统计学差异（P=0.72）。但早期（Ⅰ~Ⅱ期）与晚期（Ⅲ期）患者的pCR率存在显著分期相关性：早期患者pCR率为61%（20/33例），显著高于Ⅲ期的33%（17/51例，P=0.02）。校正年龄、性别、体能状态及治疗间隔后，Ⅰ~Ⅱ期患者的pCR率仍高于Ⅲ期患者（OR=3.1，95%CI 1.2~8.1，P=0.02）。

按临床分期分层的MPR率：Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期患者的MPR率分别为73%（11/15例）、67%（12/18例）和49%（25/51例）。Ⅰ~Ⅱ期（23/33例）与Ⅲ期（25/51例）患者的MPR率未达显著差异（70% vs. 49%，P=0.07）。

82例（98%）患者实现R0切除，2例为R1切除。12例患者的切除标本证实淋巴结阳性，中位阳性淋巴结数为1.5枚（IQR：1~2枚）。其中，2例淋巴结阳性患者（均为单枚淋巴结转移）同时达到pCR。总体而言，42%的参与者（35/84）实现了“pCR且淋巴结阴性”的双重病理缓解。3例淋巴结阳性患者接受了辅助化疗（卡培他滨联合奥沙利铂），9例淋巴结阳性患者未接受辅助化疗。

至数据截止日期（2025年4月1日），85例患者的中位随访时间为18.4个月（IQR：16.3~21.1个月）。随访期间，76例（89%）患者完成术后1年标准胸腹部CT复查。意向性治疗（ITT）分析显示：OS为98%（83/85例）；2例患者（80岁、81岁，临床分期ⅢB/ⅢC期）术后30天内死于手术相关并发症。DFS率为96%（80/85），绝大多数患者无复发生存。1例cT₃N₀M₀期、TRG2缓解的患者，在入组后13个月（乙状结肠切除术后11个月）出现降结肠异时性肿瘤，经全结肠切除术处理后疾病控制。

治疗间隔的中位数为32天（IQR：30~34天）。在84例患者中，31例（37%）发生41起手术并发症。8例（10%）出现8起Clavien-Dindo分级≥3b级严重并发症。术后住院时间（LOS）的中位数为4天（IQR：3~6天），共有4例患者（4.8%）在出院后发生再入院。

85例患者中，70例（82%）发生至少1种任何级别的不良事件（AE），其中9例（11%）报告17起3级AE，未观察到4级或5级AE；共报告5起与治疗相关的严重不良事件（SAE），具体为3级肝炎、3级结肠炎、3级无症状丙氨酸氨基转移酶升高、2级肾上腺功能不全及1级无症状肌炎/心肌炎各1例，上述5起SAE中有4起接受了糖皮质激素治疗。

研究解读

RESET-C研究结果显著推进了局限性dMMR结肠癌新辅助免疫治疗范式的发展，并为该领域提供了超越既往里程碑研究的新见解。尽管该研究的pCR率低于双药联合方案，但其提供了一种更为实用且潜在毒性更低的替代策略。在比较不同研究的疗效与安全性时，需充分考虑研究人群的差异及真实世界代表性。例如，该研究患者中位年龄为74岁，显著高于其他大型研究（分别为57岁和60岁）。NICHE-2研究显示，双药免疫检查点抑制剂（纳武利尤单抗联合伊匹木单抗）方案的pCR率达68%且安全性良好；IMHOTEP研究则证实帕博利珠单抗单药在dMMR人群中亦可获得较高的临床及病理缓解率。这两项研究主要侧重于验证治疗的可行性与早期疗效，而RESET-C研究则旨在将免疫治疗精简为单周期方案，以优化临床转化路径。通过将治疗限制为单周期（根据体重调整），该研究降低了双药或延长治疗方案带来的医疗负担及经济成本，这对因合并症无法耐受强化治疗的患者尤为重要，同时也强调了在Ⅰ~Ⅱ期疾病中，需在获取成熟的DFS和OS数据后，方可确立适应性治疗策略的应用价值——毕竟对于大多数Ⅰ~Ⅱ期患者而言，单纯手术即可实现治愈。

RESET-C研究的安全性数据为进一步探索特定患者的非手术治疗策略提供了支撑。尽管11%的患者发生了3级不良反应，但仅3起（占发生AE患者的三分之一）被判定为治疗相关，其安全性特征显著优于手术相关的发病与死亡风险。在该研究队列中，手术并发症发生率较高，且包含2例术后30天内死亡病例，这与该年龄段人群的全国手术数据趋势一致。上述结果凸显了开展dMMR结肠癌“观察等待”策略临床试验的迫切性。未来研究应优先纳入手术或复发风险较高的患者群体，并构建整合临床风险模型与复发生物标志物的个体化治疗路径。

（编译 崔奕棠）