后线治疗复发或难治性多发性骨髓瘤 mezigdomide联合标准方案显著改善PFS

美国Dana-Farber癌症研究所Richardson等报告，在体质虚弱的、复发或难治性多发性骨髓瘤中，将一种新型CELMoD药物mezigdomide加入标准方案后，显著改善了患者的无进展生存期（PFS）。（摘要号LBA7506）

因越来越多的多发性骨髓瘤患者曾暴露于抗CD38单克隆抗体和来那度胺，这限制了二线治疗选择。mezigdomide是一种强效的口服剂型的CELMoD，能诱导最大且快速的Ikaros/Aiolos降解，相较免疫调节药物可强化多发性骨髓瘤的细胞死亡和免疫刺激。

该项Ⅲ期、两阶段设计随机临床试验（SUCCESSOR-2）纳入至少一线治疗（包括抗CD38单抗抗体和来那度胺）失败的、成年多发性骨髓瘤患者，按照3∶3∶3∶2的比例分予mezigdomide 0.3 mg联合卡非佐米和地塞米松（Kd）、mezigdomide 0.6 mg联合Kd、mezigdomide 1.0 mg联合Kd、以及单用Kd，以确定第一阶段mezigdomide的最佳剂量，在第二阶段以3∶2的比例随机分配以比较mezigdomide与Kd的疗效和安全性。mezigdomide的给药方案为每28天为一个周期，第1~21天给药。

主要终点为PFS。次要终点包括总生存期、选定mezigdomide剂量（第一阶段）、总缓解率（ORR）和安全性。

结果显示，第二阶段选定的mezigdomide剂量为1.0 mg。479例患者被纳入分析，其中1.0 mg剂量mezigdomide联合Kd组有288例，Kd组有191例。患者的中位年龄为68岁（30~85岁），≥75岁者占25.1%；既往治疗线数中位值为2（1~9）；92.1%的患者为三类药物暴露患者，其中85.8%对抗CD38单克隆抗体无应答，75.8%对来那度胺无应答；37.2%暴露于泊马度胺，7.3%暴露于抗BCMA治疗。

数据截止时，中位随访时间为10.6个月，mezigdomide联合Kd组和单用Kd组分别有52.4%和31.4%的患者仍在接受对应的治疗，两组的中位治疗时间分别为8.9个月（最长32.1个月）和6.2个月（最长25.0个月）。

mezigdomide联合Kd组和单用Kd组患者的中位PFS分别为18.0个月（95%CI 14.5~22.1个月）和8.3个月（95%CI 5.6~10.7个月；HR=0.48，95%CI 0.36~0.63，P<0.0001），该指标在各亚组间一致，包括至少二线经治亚组、既往暴露/难治亚组、高风险细胞遗传学亚组、髓外疾病亚组及年龄≥75岁亚组；ORR分别为80.2%和53.4%，其中完全缓解或更好的缓解率分别为26.7%和8.9%，12个月的缓解率分别为72%和54%。总生存数据尚不成熟，但呈现良好趋势。

mezigdomide联合Kd组和单用Kd组3~4级治疗中出现的不良事件发生率分别为83.7%和56.5%，其中包括中性粒细胞减少症（61.1% vs. 9.1%）、感染（34.0% vs. 15.6%）；两组高风险人群中5级感染人数较少（2.4% vs. 1.1%）；死亡率分别为21.5%和26.7%（HR=0.79，95%CI 0.54~1.15），主要因疾病进展。

其他在mezigdomide联合Kd组中发生率更高的3~4级不良事件包括血小板减少（39.2% vs. 22.6%）、贫血（26% vs. 15.1%）、白细胞下降（18.8% vs. 3.8%）、肺炎（15.6% vs. 5.9%）和静脉血栓栓塞（2.8% vs. 0.5%），而3~4级高血压的发生率较低（3.8% vs. 9.1%）。

mezigdomide联合Kd组的剂量减少率为42.4%，但相对剂量强度仍高，达到83%。总体而言，该组有9.7%因不良事件导致所有治疗停止，而Kd组的为5.8%。

Richardson表示，三联方案显著提升了缓解率，诱导了更深层次的缓解，且与优异的PFS2（23.6个月 vs. 13个月：HR=0.53，95%CI 0.39~0.72）相关，安全性在调整剂量和生长因子的情况下可控。因此，mezigdomide联合Kd方案是复发/难治性疾病潜在的新标准，最重要的是，可以轻松应用于包括社区实践在内的多种医疗环境。

（编译 李伟）