美国克利夫兰诊所、Taussig癌症研究所Ornstein等报告，免疫检查点抑制剂治疗过的转移性肾透明细胞癌患者中，阿昔替尼个体化给药方案并未达到研究预设的无进展生存阈值，但该个体化滴定方案是可行的且具有强大的临床活性。(Lancet Oncol. 2019年8月16日在线版)

为了评估阿昔替尼剂量滴定治疗转移性肾细胞癌患者时的活性，该项多中心Ⅱ期阿昔替尼个体化给药试验入组既往检查点抑制剂经治的患者，给予阿昔替尼起始剂量为5 mg bid ，每14天为一个剂量滴定周期，每次剂量增加1 mg，直至最大剂量10 mg bid;若期间出现阿昔替尼相关的≥2级的黏膜炎、腹泻、手足综合征或疲劳则调整用药情况。

入组条件：≥18岁;组织学或细胞学证实的局部复发或转移性肾细胞癌(透明细胞型);卡氏评分≥70%;具有检查点抑制剂近期治疗的可测量病灶;不限制既往治疗线数。若发生了≥1种上述2级不良事件，则在恢复相同剂量之前停用阿昔替尼3天。如果因复发了2级不良事件导致治疗中断，或发生了3~4级不良事件，则减量治疗。主要终点为无进展生存期(PFS)。

结果显示，2016年1月5日至2018年2月21日，纳入了40例至少接受了一剂研究治疗的患者。中位随访8.7个月(IQR：3.7~14.2个月)，中位PFS为8.8个月(95%CI 5.7~16.6个月)。

疲劳(83%)和高血压(75%)是最常见的各级别不良事件。最常见的3级不良事件为高血压(24例，60%)。4级不良事件1例(3%，脂肪酶升高)，未见治疗相关性死亡。可能与治疗有关的严重不良事件8例(20%)，最常见的为脱水(4例)和腹泻(2例)。

意大利研究者Porta表示：据报道，肾透明细胞癌的关键遗传标志——VHL肿瘤抑制基因的遗传改变，在各线治疗之间仍会增加表达。这提示血管生成是VHL基因改变的直接分子后果，仍为肾癌自然病史的主要通路。

因此，在免疫检查点抑制剂失效后，阿昔替尼似乎是一种合理的策略。相比其他抗血管生成药物，阿昔替尼具有三个理论优势：即对三种VEGF-R的有效性和选择性、较少脱靶事件所具有的安全性，个体化剂量滴定充分发挥作用的可行性。

(编译 李书燕)