美国纪念斯隆凯特林癌症中心Motzer等报告，延长随访结果显示，纳武利尤单抗联合Ipilimumab方案对比舒尼替尼方案治疗中危患者和高危患者仍有优越的疗效，提示联合方案一线治疗晚期肾透明细胞癌时各风险亚组患者均有长期获益。(Lancet Oncol. 2019年8月16日在线版)

为了评估纳武利尤单抗联合Ipilimumab对比舒尼替尼延长随访时的疗效和安全性，该项随机对照Ⅲ期研究(CheckMate 214)自28个国家的175家医院和癌症中心入组初治的晚期或转移性肾细胞成人患者(组织学证实具有透明细胞成分)。

根据国际转移性肾细胞癌数据库联盟风险评分将患者分为风险良好亚组、中度风险亚组和风险不良亚组，并随机分配(1︰1)开放标签接受纳武利尤单抗(3 mg/kg)联合Ipilimumab(1 mg/kg，q21×4)继以纳武利尤单抗(3 mg/kg，q14)治疗，或舒尼替尼(50 mg qd，用4周停2周方案)治疗，分层因素包括风险状态和地理区域。

共同的主要终点为每个独立的影像学审查委员会(IRRC)评估的总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)，以及在中度风险亚组和风险不良亚组中评估的客观缓解率。

结果显示，2014年10月16日至2016年2月23日，筛选出了1390例患者，1096例(79%)符合条件接受随机分组，其中纳武利尤单抗联合Ipilimumab组和舒尼替尼组中意向治疗患者分别为550例和546例，中度风险/风险不良患者分别为425例和422例，风险良好者分别为125例和124例。

延长随访时间的中位值为32.4个月(IQR：13.4~36.3个月)，在中度风险/风险不良患者中，纳武利尤单抗联合Ipilimumab组对比舒尼替尼组在中位OS(尚未达到 vs. 26.6个月;HR=0.66，95%CI 0.54~0.80，P<0.0001)、中位PFS(8.2个月 vs. 8.3个月;HR=0.77，95%CI 0.65~0.90，P=0.0014)和客观缓解率(42% vs. 29%，P=0.0001)方面均继续保持优势。

同样，在意向治疗患者中，纳武利尤单抗联合Ipilimumab组对比舒尼替尼组在中位OS(尚未达到 vs. 37.9个月;HR=0.71，95%CI 0.59~0.86，P=0.0003)中位PFS(9.7个月 vs. 9.7个月;HR=0.85，95%CI 0.73~0.98，P=0.027)和客观缓解率(41% vs. 34%，P=0.015)方面也均继续保持优势。

在所有接受治疗的患者中，纳武利尤单抗联合Ipilimumab组中最常见的3~4级治疗相关不良事件为脂肪酶水平增高(10%)、淀粉酶水平增高(6%)和丙氨酸氨基转移酶水平增高(5%)，而在舒尼替尼组则为高血压(17%)、疲劳(10%)和PPE症状(9%);治疗相关死亡分别为8例和4例。

意大利研究者Procopio表示，美国FDA批准了纳武利尤单抗联合Ipilimumab(2018年)、Avelumab联合阿昔替尼(2019年)、帕博利珠单抗联合阿昔替尼(2019年)，这为晚期肾细胞癌单药一线治疗转向联合治疗奠定了基础。

但尚有几个问题值得探究。首先，肾细胞癌的分子异质性和代谢异质性是众所周知的，因此缺少预测性生物标志物仍为主要问题。其次，联合治疗优于单药治疗的主要原因尚不完全清楚;是不同作用机制能够发生协同效应，还是研究治疗疗效的累加?此外，大多数晚期肾细胞癌患者接受了几种顺序的治疗，这可能改变了疾病的临床过程。

再次，CheckMate 214、JAVELIN Renal 101和KEYNOTE 426研究之间结果只能间接对比，免疫治疗组合疗效的解释可能会被部分混淆;事实上，参加三项试验的患者人群并不完全相同，终点虽相似但也不同。最后，对照所用舒尼替尼是否为最佳的单药治疗尚存疑问。虽然舒尼替尼的使用时间较长、且最常被应用，但也有研究显示Cabozantinib在控制疾病进展方面优于舒尼替尼。

(编译 李书燕)