美国约翰斯·霍普金斯大学Powell等发明了一种神奇的小分子，可以消除肿瘤的免疫抑制性，还可提升T细胞抗肿瘤效果。研究者发现阻断谷氨酰胺代谢的小分子化合物JHU083可扰乱肿瘤的代谢，让肿瘤的瓦博格效应瘫痪，逆转肿瘤微环境的缺氧、多酸和缺营养状态，解除肿瘤微环境的免疫抑制能力。(Science. 2019年11月7日在线版 doi: 10.1126/science.aav2588)

研究者发现，这一小分子化合物还可重编程T细胞的代谢方式，直接激活T细胞，让T细胞寿命更长，促进记忆T细胞形成，提示JHU083具有破坏肿瘤微环境和激活免疫系统的功能，既能解除肿瘤对免疫检查点抑制剂的耐药性，又能激活T细胞杀灭肿瘤细胞。研究者将这一疗法命名为代谢检查点抑制剂。

肿瘤微环境低氧、多酸和缺乏营养，为肿瘤细胞提供了保护伞，可谓免疫细胞的不毛之地。免疫治疗对多数患者无效，肿瘤微环境难辞其咎。肿瘤微环境的形成有赖于肿瘤特殊的代谢方式，即瓦博格效应，正是肿瘤的这种特殊的代谢方式，成就了促进肿瘤生长且抑制免疫系统的肿瘤微环境。

肿瘤组织中葡萄糖是通过糖酵解的方式代谢成乳酸，谷氨酰胺可促进三羧酸循环，生成代谢中间体，用以合成脂质、蛋白质和核酸等对细胞生长增殖至关重要的物质。学界推测，阻断谷氨酰胺代谢或可抑制肿瘤生长，甚至能解除肿瘤对免疫系统的抑制。无奈阻断谷氨酰胺代谢有关的酶的尝试效果不理想，针对多种代谢有关酶的化合物DON毒性又达到难以接受。

研究者对DON进行了一些改造，使其成为一种前药，需要进入肿瘤微环境，经过特殊的酶处理，才能变回DON，降低了谷氨酰胺代谢途径抑制剂的毒性，于是就有了JHU083。

为了验证JHU083的抗肿瘤效果，研究者在结直肠癌MC38、淋巴瘤EL-4、结肠癌CT26、黑色素瘤B16四个细胞系中进行了深入研究，接种四种细胞到小鼠后，注射JHU083抗肿瘤效果良好。所有小鼠存活率显著提高，且这种抗肿瘤效果非常持久。

研究者分析发现，谷氨酰胺代谢抑制剂JHU083抑制了葡萄糖通过三羧酸循环和糖酵解等方式代谢，肿瘤依赖的瓦博格效应也陷入瘫痪，肿瘤内的谷氨酰胺和葡萄糖含量显著升高，肿瘤的缺氧状态也改善了，JHU083不仅切断了肿瘤的能量通路，还改造了肿瘤微环境，把免疫细胞的不毛之地变成了宜居场所。

基于JHU083可改善肿瘤微环境，研究者联想到可以联合免疫治疗看其能否提高免疫治疗效果，克服肿瘤对免疫治疗的耐药。将JHU083和PD-1抑制剂联合用于对PD-1抑制剂耐药的MC38细胞系，发现同时给药，原本对PD-1抑制剂无反应的MC38，接种小鼠同时给予JHU083和PD-1抑制剂可100%完全缓解。

研究者还发现，JHU083单药抗肿瘤活性依赖于CD8+T细胞，提示JHU083可通过影响肿瘤和T细胞代谢，增强免疫系统的抗肿瘤能力，JHU083是一种既能破坏肿瘤微环境，又能增强T细胞抗肿瘤效果的小分子药物。

(编译 王晗)