美国加州大学圣地亚哥分校Wu等报告的新研究为我们解析了癌细胞中一种特别的基因存在形式染色体外DNA(ecDNA)的结构和功能。肿瘤细胞中的ecDNA能大量表达致癌基因，使癌细胞快速生长。ecDNA上编码的癌基因是肿瘤转录组中表达最高的基因之一。这类奇特的DNA，可能是肿瘤难治的关键。(Nature. 2019, 575: 699-703. doi: 10.1038/s41586-019-1763-5)

由于并不像染色体那样高度压缩，ecDNA携带的基因表达水平很高，能占到全癌基因组的前1%;此外，由于其环形结构，让很多基因调控作用减弱，本来相距很远的基因也能够产生相互作用。

2014年，发表在《科学》杂志上的论文发现，癌细胞里存在一种叫做“染色体外DNA”(extrachromosomal DNA，ecDNA)的特殊DNA。ecDNA并不像传统的DNA那样被压缩在染色体中，这种DNA能让癌细胞发生快速变异，与肿瘤治疗的耐药性有关。2017年，在《自然》杂志上，研究者又发现，带有致癌基因的ecDNA，出现的频率要比预期高得多，在健康的人类细胞里，几乎看不到，但在将近一半的人类肿瘤中，都可观察到ecDNA。

染色体外DNA(ecDNA)并不罕见，像线粒体DNA、植物中的叶绿体DNA都算是其中一类。一般来说，ecDNA大小在50~1000bp之间，200~400bp大的就是microDNA了。在癌细胞中发现的ecDNA，要比普通的ecDNA更大，能达1~3Mb，甚至可通过光学显微镜观察到，且往往携带一个到多个能帮助癌细胞脱颖而出的优势基因。

通过超微结构电子显微镜+远程光学作图+全基因组测序+计算机分析，研究者解析了ecDNA的四大特点：

第一个特点，ecDNA是环状的，和在染色体里被压得像个压缩饼干一样的DNA不同，ecDNA的真实结构就像细菌里的质粒，是环状的DNA分子。

第二个特点，ecDNA能驱动大量癌基因进行表达，ecDNA携带的基因可以说是癌症基因组中表达最高的基因之一，包括EGFR、MYC等在内，ecDNA编码的癌基因表达量位居癌基因组前1%，ecDNA像是有独特的魔力，同样的癌基因，在ecDNA上的表达量要比正常情况下高很多。

第三个特点，ecDNA包括高度开放的染色质。ecDNA虽然也有组蛋白小伙伴，具有染色质的结构，但是却是相对开放的，特别容易表达，这就导致ecDNA上的癌基因可以大量表达。癌细胞能够熟练地使用ecDNA，启动大量致癌基因，帮助它们快速生长，并对环境快速做出反应，产生耐药性。

第四，ecDNA能促进超远距离的染色质相互作用。本来在线性DNA上可能相距十万八千里的两个基因，因为环形结构突然相会，这毫无疑问会破坏原有的DNA表达调控机制，也有可能导致某些基因的异常表达。

当癌细胞发生分裂时，这些ecDNA并不像染色体那样，会被平均分配。相反，一个子细胞里，可能获得大量的ecDNA，上头可能全是致癌的基因。这样的细胞也会更具危害。

过去的研究者们往往专注于哪些基因与癌症相关。现在我们知道，这些基因的位置也同样重要。在2个月前，一家名为Boundless Bio的生物技术公司获得4600万美元的融资，想要抑制癌细胞内ecDNA的产生和代谢，其共同创始人Howard Y. Chang教授也是这项《自然》研究的通讯作者之一。在融资的新闻稿中，他们信心满满地指出，靶向ecDNA的创新疗法将会是化疗、靶向疗法、免疫疗法后，癌症治疗的第四次革命。

(编译 万新宇)