最新一期Science杂志上，刊登了比利时鲁汶VIB-KU癌症生物学中心的一项新研究，研究团队为对抗肝癌找到了一种全新的策略。小鼠实验结果显示，在肿瘤周围的健康肝脏细胞内激活某条可以促进肿瘤生长的信号通路，可以起到消除肿瘤的作用。(Science. 2019, 366:1029-1034. doi: 10.1126/science.aaw9886.)

对付癌细胞的常用策略中，化疗的目的是杀死迅速增殖的癌细胞，但是由于癌细胞很快会产生耐药性，化疗常常只能暂时起效;新兴的免疫疗法并不直接针对癌细胞本身，而是激活机体的免疫系统，助力免疫细胞发挥防御功能。

研究者在免疫系统外发现了一支抗癌生力军，在肝脏肿瘤周围，健康的肝细胞也可以拥有杀死附近肿瘤细胞的能力。

Hippo信号通路这条经典的信号通路可以剧烈调控器官大小，突变会导致组织过度发育。在疯狂生长的肿瘤中，Hippo信号通路也发挥重要作用。在多种肿瘤中，这条通路的下游关键因子YAP/TAZ会出现上调，驱动肿瘤细胞的生长和存活，它们也因此被看作治疗肿瘤的有力靶点。

研究者在肝癌小鼠模型中检查YAP/TAZ信号时，却有了意外发现：这组效应分子的信号除了聚集在肿瘤细胞的细胞核内，还显示出在肿瘤周围的正常肝细胞内被激活。

研究者进一步检查了上百份肝癌患者的组织标本，发现半数肝细胞癌和肝内胆管癌的肿瘤周围，肝细胞中都有YAP/TAZ的积累。此外，像结直肠癌、黑色素瘤等发生肝转移的情况下，YAP被激活的信号也出现在肝肿瘤周围区域。健康的人类肝脏中，肝细胞内YAP/TAZ并没有被激活。

为了阐明Hippo信号通路在肿瘤周围的正常肝细胞内的作用，研究者试着在肝癌小鼠模型中敲除了肿瘤周围肝细胞内的Yap/Taz基因，发现这会让肿瘤生长加快。去除Hippo信号通路中的抑制因子，让肿瘤周围肝细胞中的YAP被过度激活，肝脏组织中的肿瘤显著缩小。2周以后，肿瘤负荷比对照组减轻70%以上，小鼠存活时间显著延长。

研究者指出，YAP活化的肝细胞对肝肿瘤表现出惊人的抗肿瘤作用。在肿瘤细胞内激活Hippo信号通路确实会促进肿瘤生长，然而肿瘤细胞的存活更取决于肿瘤细胞与其周围组织中YAP/TAZ的相对活性。一直被看作有促进肿瘤作用的基因，结果却有抗肿瘤功能，提示我们对癌症基因及其在正常组织中功能的认识要有所改变。

不过，尽管研究结果表明这种抗肿瘤机制可以杀死肝脏中的肿瘤和转移灶，目前还不清楚激活的肝细胞究竟是如何做到这一点，这将是未来要研究的很重要的问题。这种全新的抗肿瘤机制是否可以从小鼠实验推及人类的癌细胞，还需要更多的后续研究来检验。

(编译 张娜)