美国克利夫兰医学中心Rini等报告，Tivozanib对比索拉非尼三线或四线治疗转移性肾细胞癌，可改善无进展生存期(PFS)，且耐受性更好。(Lancet Oncol. 2019年12月3日在线版)

既往研究表明，VEGFR酪氨酸激酶抑制剂可能对检查点抑制剂治疗失败的肾癌患者有效。为了比较选择性VEGFR抑制剂Tivozanib对比索拉非尼三线或四线治疗转移性肾细胞癌的疗效和安全性，该项开放标签的随机对照Ⅲ期研究(TIVO-3)自12个国家的120家教学医院入组相关患者，分予Tivozanib 1.5 mg qd q28方案或索拉非尼400 mg bid q28方案治疗。

分层因素为IMDC风险分类和既往治疗类型。入组条件：≥18岁;组织学或细胞学证实的转移性肾细胞癌;至少接受过两种方案的全身治疗，其中包括至少一种VEGFR抑制剂治疗;根据RECIST 1.1标准，具有可测量的病灶;ECOG PS评分为0或1;排除既往Tivozanib或索拉非尼治疗过的患者。主要终点为在意向治疗人群中独立评估的PFS。

结果显示，2016年5月24日至2017年8月14日，两组均随机分配了175例患者。中位随访19.0个月(IQR：15.0~23.4)。Tivozanib组和索拉非尼组的中位PFS分别为5.6个月和3.9个月(HR=0.73，95%CI 0.56~0.94，P=0.016)，总生存改善未见差异(HR=0.99，95%CI 0.76~1.29，P=0.95)。

最常见的、治疗相关的3~4级不良事件为高血压(20% vs. 14%)，治疗相关的严重不良事件发生率分别为11%和10%。未见治疗相关的死亡事件。

述评

有评论专家指出，鉴于TIVO-3研究中的最后一例患者于2017年8月14日被入组，而此前纳武利尤单抗联合Ipilimumab方案和帕博利珠单抗联合Axitinib方案均已获批一线治疗肾细胞癌，因此TIVO-3研究中大多接受过VEGFR酪氨酸激酶抑制剂和免疫检查点抑制剂治疗的患者最有可能使用纳武利尤单抗作为二线或三线治疗选择。

METEOR研究也入组了既往接受过一种或两种VEGFR酪氨酸激酶抑制剂和免疫检查点抑制剂治疗的相似患者，其一项亚组分析显示，Cabozantinib组的PFS(HR=0.22，95%CI 0.07~0.65)和总生存期(HR=0.56，95%CI 0.21~1.52)均长于依维莫司组。

因此，根据分层患者亚组的情况，目前很难预料Tivozanib在晚期透明细胞型肾细胞癌治疗序列中的位置。免疫检查点抑制剂(Ipilimumab联合方案或阿昔替尼)已取代VEGFR酪氨酸激酶抑制剂标准一线治疗药物的地位。

这种情况势必降低VEGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗后纳武利尤单抗二线或三线治疗的应用。此外，基于TIVO-3的PFS优势，于一线免疫检查点抑制剂联合治疗失败后，推断Tivozanib优于任何其他可用的VEGFR酪氨酸激酶抑制剂还为时过早。

(编译 王连强)