英国研究者Mateo等报告，治疗携带DDR基因异常的转移性去势抵抗性前列腺癌患者时，Olaparib有抗瘤活性，该结果支持在此类患者的临床实践中开展基因分层。(Lancet Oncol.2019年12月2日在线版)

转移性去势抵抗性前列腺癌富含DNA损伤应答通路(DDR)的基因异常。为了前瞻性地验证DDR基因异常与Olaparib疗效间的关系，该项研究者发起的、开放标签的Ⅱ期随机研究(TOPARP-B)自英国17家医院招募DDR基因异常的患者，并在筛查时平衡循环肿瘤细胞的数量，经最小化方法等比分予28天方案的Olaparib 400 mg bid或300 mg bid，治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

入组条件：≥18岁的男性患者;既往一种或两种紫杉烷类化疗后疾病进展的转移性去势抵抗性前列腺癌，ECOG PS评分≤2分;肿瘤活检组织接受了靶向测序。初步分析在可评估的人群中进行。

结果显示，2015年4月1日至2018年8月30日，711例患者同意接受靶向测序筛查。161例存在DDR基因异常，其中98例被随机分组并接受了治疗(各49例);92例可评估主要终点(各46例)。

中位随访24.8个月(IQR：16.7~35.9个月)。400 mg 队列和300 mg 队列各有46例可评效，确认复合缓解分别为25例(54.3%)和18例(39.1%)。两队列分别有8例(24.2%)和6例(16.2%)获得了影像学缓解，PSA降幅≥50%的缓解分别为17例(37.0%)和13例(30.2%)，循环肿瘤细胞计数转换分别为15例(53.6%)和13例(48.1%)。

最常见的3~4级不良事件为贫血(37% vs. 31%)。13例患者报告了19例次严重不良事件。300 mg队列治疗11天后发生了1例可能与治疗相关的死亡(心肌梗死)。

述评

有专家评论指出，在TOPARP-B研究中，某些DDR基因异常的患者对Olaparib治疗更敏感，且已被其他研究所证实。例如：患者最常携带的突变为BRCA2突变，且此类患者似乎也获益最大。但也并非所有携带DDR缺陷的肿瘤患者，包括携带BRCA1/2突变的患者，均对PARP抑制剂有应答。肿瘤微环境或免疫应答也可能存在异质性，并且可能会受到PARP抑制剂的影响而发生差异性改变。

预测性检测试剂盒的同步获批，使临床医生找到了一种具有新颖作用机制的新药来治疗此类前列腺癌患者。但医生们仍需在生物学的基础上探究如何最好地利用这种方法，理想情况下是为每位患者找到合适的药物组合，使其最大程度地发挥作用。在这方面，TOPARP-B研究在无激素环境下为具有侵袭潜能的、DDR缺陷型前列腺癌患者的PARP抑制剂治疗提供了理论依据。

(编译 王连强)