FLAURA研究，继2019年公布了最终总生存期(OS)数据之后，在本次AACR在线大会上，公布了基于循环肿瘤DNA(ctDNA)动态监测水平预测疾病复发的数据。结果显示，无论EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者一线治疗接受奥希替尼或一代EGFR TKI，ctDNA动态监测水平均能够提供与目前RECIST标准评估一致的疾病进展信息，可有效预测患者的无进展生存(PFS)获益。提示ctDNA动态水平可作为PFS的预测因子，在指导临床决策中发挥重要作用。

FLAURA研究作为一项针对EGFR 19 del或21 L858R突变晚期NSCLC患者的Ⅲ期临床研究，对比了三代EGFR TKI奥希替尼组与标准治疗组(吉非替尼或厄洛替尼)一线治疗的疗效和安全性。此前公布的FLAURA研究的最终OS数据显示，奥希替尼组的中位OS为38.6个月，相较于对照组的31.8个月有显著的统计学差异。与基线时ctDNA检测EGFR突变阴性患者相比，ctDNA检测EGFR突变阳性患者的中位PFS更差，仅为11.1个月(对比19.1个月)。基线时ctDNA检测EGFR突变阳性患者，若接受EGFR TKI治疗3~6周后出现ctDNA转阴，则患者的PFS可显著延长。

FLAURA研究者在既往研究基础上，对FLAURA中的患者数据进行了探索性分析，以进一步评估 EGFRm ctDNA纵向监测在临床中的应用以及预测疾病进展风险的可能。

对于入组的所有患者，在开始EGFR TKI治疗的第1周期，分别在第1、8、15天采取外周血标本;在后续第2~7周期，仅在第1天采血;自第8周以后，则每6周在治疗周期的第1天采血。之后，外周血ctDNA通过ddPCR进行EGFR突变检测。

FLAURA研究共入组556例患者，所有患者均接受基线ctDNA检测，其中353例患者的基线血浆ctDNA 检测为EGFR突变阳性。纳入后续分析的标准为：1)具备基线影像学检查结果;2)基线ctDNA检测为EGFR突变阳性;3)至少接受3个周期的EGFR TKI治疗。

基于此，共计320例患者纳入本次ctDNA亚组分析，其中80%的患者作为训练集(n=259)，接受奥希替尼或标准治疗的患者分别为130例和129例;另外20%的患者作为验证集(n=61)，接受奥希替尼或标准治疗的患者分别为23例和38例。

研究者通过定期采取外周血，检测血浆ctDNA中EGFR突变丰度作为上述复合型预测模型中的动态监测指标，并将PFS作为预期观察的终点事件。基于FLAURA中关于ctDNA的研究结果，研究者假设ctDNA的动态变化情况与疾病复发、靶向治疗药物的选择(如奥希替尼或者标准治疗)等相关。

该研究旨在探索在不同靶向药物治疗情况下，ctDNA检测的EGFR突变随时间的动态变化。使用ctDNA的具体量化数值来探索其预测PFS事件的可行性，ctDNA分子标志物的动态变化通过拟合立方曲线模型，PFS事件拟合cox生存回归模型。

在建立模型基本参数之后，研究者通过训练集中的259例患者数据建立了上述复合预测模型，随后通过分析验证集中61例患者的PFS数据进行模型验证。在23例接受奥希替尼治疗的患者中，该模型预测的PFS为18.7个月，与实际观察到的中位PFS较为接近(19.8个月)。与奥希替尼组相比，上述模型在对照组接受标准一代EGFR TKI治疗的38例患者中得到了更高的一致性：预测的PFS为9.4个月，实际观察到的PFS为9.8个月。

在探索性分析中，针对所有基线ctDNA检测EGFR突变阳性的320例患者(即包括训练集和验证集)，研究者分析了治疗前6周的ctDNA动态变化水平来预测他们的PFS获益，并且将各个亚组的数据与FLAURA研究全组数据(也包括基线未能检测到ctDNA的入组患者)做对比。

在153例接受奥希替尼治疗的患者中，该模型预测的PFS为16.6个月，与实际观察到的中位PFS几乎无差别(16.4个月)。与此同时，上述模型对于对照组167例患者的预测也达到了一致性：预测的PFS为9.4个月，实际观察到的PFS为9.7个月。但与上述两组中基线ctDNA检测EGFR突变阳性患者的PFS相比，FLAURA研究全组患者的PFS均更长(奥希替尼组为18.9个月，对照组为10.2个月)。提示如果患者治疗前基线ctDNA检测EGFR突变阴性，那么其PFS获益将更显著。

研究者比较了ctDNA动态水平与影像学评估的肿瘤最长直径之和(SLD)相比，在预测治疗疗效和PFS方面的差异，并与FLAURA研究全组患者对比。基线ctDNA检测EGFR突变阳性的320例患者中，发生基于SLD评估的PFS事件的患者有314例。

在接受奥希替尼治疗的患者中，SLD预测的中位PFS为16.6个月，上述基于ctDNA预测模型的PFS也为16.6个月;对照组中，SLD预测的中位PFS为10.0个月，基于ctDNA的预测模型的PFS为9.4个月。由此可见，在预测疾病复发和PFS方面，ctDNA分子标志物的动态水平，能达到与目前RECIST标准中采用的SLD判断疾病进展标准较高的一致性。

该研究提示，纵向EGFRm ctDNA模型，能预测奥希替尼或对照组EGFR-TKI治疗基线可检测到EGFRm ctDNA患者的疾病进展风险，ctDNA动态变化能提供与RECIST类似的信息，可以用于早期的临床决策。

(编译 谭晶)