美国Dana-Farber癌症研究所Konstantinopoulos等报告的一项研究表明，在铂类耐药的高级别浆液性卵巢癌中，在吉西他滨中添加Berzosertib会获益。这种联合治疗方式值得在这种情况下被进一步研究。(Lancet Oncol. 2020年6月15日在线版)

高级别浆液性卵巢癌的复制压力增加，使细胞容易受到ATR抑制，因为G1/S检查点几乎普遍丢失(通过有害的TP53突变)，提早进入S期(由于CCNE1扩增，RB1丢失或CDKN2A mRNA下调)，同源重组修复基因的改变和致癌驱动子的表达(通过MYC扩增和其他机制)。假设在高级别浆液性卵巢癌中，选择性ATR抑制剂Berzosertib和吉西他滨联合疗法对比单纯吉西他滨有可接受的毒性和优越的疗效。

在这项多中心、开放标签、随机的Ⅱ期研究中，美国实验治疗临床试验网络研究的11个不同中心入组了复发性、铂类耐药的高级别浆液性卵巢癌(组织学上确定)的女性(年龄≥18岁，ECOG PS为0或1分)，在铂敏感的环境中曾接受过不限次的细胞毒性治疗，但在铂耐药的环境中不超过一线细胞毒性治疗。

符合条件的患者按照1︰1的比例被随机分配接受静脉输注吉西他滨(1000 mg/m2， d1、8，21天为一个周期)或吉西他滨联合静脉输注Berzosertib(210 mg/m2， d2、9，21天为一个周期)，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性;按无铂间隔分层。主要终点是研究者评估的无进展生存期，分析包括所有接受至少一剂研究药物的患者。该研究在网站上注册，编号为NCT02595892，研究仍在进行，已停止入组。

2017年2月14日至2018年9月7日，对88例患者进行了资格评估，其中70例被随机分配为单独接受吉西他滨治疗(36例)或吉西他滨联合Berzosertib(34例)。在数据截止(2020年2月21日)时，吉西他滨联合Berzosertib组的中位随访时间为53.2周(IQR：25.6~81.8周)，而吉西他滨单独治疗组的为43.0周(IQR：23.2~69.1周)。

吉西他滨联合Berzosertib的中位无进展生存期为22.9周(90%CI 17.9~72.0周)，而吉西他滨单药治疗组为14.7周(90%CI 9.7~36.7周;HR=0.57，90%CI 0.33~0.98;单侧对数秩检验，P=0.044)。

与治疗相关的最常见的3~4级不良事件是中性粒细胞计数降低(吉西他滨单药组14例，39%;吉西他滨联合Berzosertib组16例，47%) 血小板计数降低(6% vs. 24%)。吉西他滨单药组中有10例(28%)，吉西他滨联合Berzosertib组中有9例(26%)患者发生严重不良事件。吉西他滨单药组的1例患者因脓毒症死亡，吉西他滨联合Berzosertib组1例因肺炎死亡。

(编译 李军梅)