比利时Jules Bordet研究所Franzoi等撰写综述，对控制辅助内分泌治疗相关不良反应(潮热、性功能障碍、体重增加、肌肉骨骼症状和疲劳等)的干预措施，包括药物治疗、非药物治疗、补充和替代治疗等的疗效和安全性进行了文献回顾和系统阐述，为这些不良反应管理提供了最新的循证医学的证据参考。(Lancet Oncol.2021, 22: e303-e313)

乳腺癌患者是最大的癌症患者群体，约70%需要他莫昔芬(TAM)或芳香化酶抑制剂(AI)辅助治疗降低复发、提高生存，但辅助内分泌治疗可产生多种不良反应，严重损害患者生活质量和治疗依从性。积极管理辅助内分泌治疗不良反应，对确保患者获得最佳治疗结果很重要。

潮热

药物治疗

部分研究采用抗抑郁药(选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂)可控制潮热，研究最多的药物为文拉法辛，可减少60%的潮热。文拉法辛剂量37.5~150 mg/d均有使用，较大剂量减少潮热效果更显著，但也会产生不良事件，如口干、食欲下降、恶心和便秘等。其他抗抑郁药，如度洛西汀、依他普仑、帕罗西汀和舍曲林也可控制潮热。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂是CYP2D6抑制剂，可能降低TAM生物利用度。

抗惊厥药加巴喷丁和普瑞巴林也可有效治疗潮热。交叉研究表明，加巴喷丁和文拉法辛疗效相似，但患者似更倾向于选择文拉法辛。α-肾上腺素能激动剂抗高血压药可乐定可减少40%的潮热，但由于可乐定的不良事件以及文拉法辛的结果更优，通常不首选可乐定治疗。

安慰剂对照研究显示，低剂量抗胆碱能药奥昔布宁(2.5 mg或5 mg，每天2次)治疗潮热效果良好，改善整体生活质量。治疗相关不良事件主要是1~2级口干、排尿困难和腹痛，医生应了解其还可诱发认知障碍。

潮热的非激素药物治疗应由医生和患者共同决定，兼顾合并用药、合并症、安全性及潜在相互作用。多数药物较小剂量治疗即有疗效，因此宜从小剂量开始。激素治疗，如孕酮类似物甲地孕酮和甲羟孕酮治疗潮热非常有效，但其在早期乳腺癌的安全性尚未确定，可能存在增加乳腺癌复发风险。

非药物治疗

体重控制和饮食干预是减少潮热的重要策略，研究表明体重增加与AI/TAM治疗是潮热的独立危险因素。WHEL研究亚组分析显示，高蔬菜、高纤维、低脂肪饮食虽可控制体重，但对TAM的血管舒缩症状并无改善。

星状神经节阻滞可有效控制内分泌治疗所致潮热，小型研究中潮热评分改善高达60%。另一项研究中，星状神经节阻滞潮热评分改善较普瑞巴林更显著。最近一项研究将其与帕罗西汀进行比较，结果疗效相似，但因星状神经节阻滞有侵犯性，药物干预为首选。

认知行为治疗通过影响患者对潮热的感知和认知帮助患者控制血管舒缩症状。MENOS1随机研究比较了常规治疗与常规治疗+6周集体认知行为治疗(心理教育、节奏呼吸和放松)，研究组患者潮热和盗汗负荷显著减少，26周后仍有疗效。认知行为治疗可接受度高，无不良事件，对情绪和睡眠亦有改善，值得更多研究探讨。

补充和替代治疗

针灸可能改善辅助内分泌治疗导致的潮热。最初其疗效报道并不一致，有数据显示假针灸也对潮热评分有积极影响(安慰剂效应)。最近有研究表明，与假针灸、加巴喷丁或安慰剂相比，针灸对减少潮热综合评分获益更多，并可持续4个月，持续时间长是针灸的潜在优势，加巴喷丁无此优势。如条件允许，可考虑针灸治疗，不良事件少，对其他症状也有积极改善作用，如肿瘤相关疲劳和关节痛。

两项随机研究表明，催眠可改善潮热。有研究显示，与对照组相比，催眠显著改善潮热评分(5次治疗后降低68%)、焦虑、抑郁和睡眠。催眠的安全性问题较少，但可及性有限影响其应用。

小型研究显示：瑜伽和放松训练有助于减少潮热;使用凉爽枕头垫对因潮热导致睡眠受扰的患者有益;补充剂(如黑升麻、大豆植物雌激素、镁和维生素E)和磁疗对潮热无治疗作用;尽管有研究表明顺势治疗可改善潮热，但随机安慰剂对照研究为阴性结果。

性功能障碍

药物治疗

乳腺癌患者的性功能障碍有多种表现，如身体和外阴阴道改变(如阴道干燥和性交困难)以及社会心理影响(如性欲降低、身体形象和自尊变化以及伴侣交流障碍)。该问题需要综合评估，并采用多学科方法治疗。

局部激素治疗包括释放雌二醇阴道内片剂、雌激素阴道乳膏、雌二醇阴道环、阴道睾酮和阴道脱氢表雄酮。每种药物都以不同速率全身吸收，可有效治疗与雌激素缺乏相关的阴道症状，尤其能改善阴道黏膜状况。目前尚无充分证据表明局部激素治疗增加乳腺癌复发风险，但有研究表明这些药物可增加血雌二醇浓度，可能会影响AI作用，需要大样本长期随访研究确认。

Ospemifene是口服选择性雌激素受体调节剂，用于治疗更年期相关阴道干燥所致的中重度性交痛。尽管临床前研究表明Ospemifene可能阻断乳腺细胞中的雌激素活性，但尚无数据支持其在乳腺癌患者中的安全性。

在明确局部激素治疗对乳腺癌复发的潜在影响之前，非激素治疗应是泌尿生殖系统症状的一线选择。对于难治性症状，在与患者讨论潜在风险和不确定性后，可考虑暂时使用小剂量阴道雌激素治疗。

一项小型研究表明，提前外阴前庭使用4%利多卡因水溶液敷料，可有效改善因内分泌治疗导致的性交痛和性困扰;随机研究还支持使用阴道润滑剂治疗患者的泌尿生殖系统症状，可适度减少性交困难、阴道干燥和性困扰;由于阴道润滑剂广泛可及、成本低和不良事件可忽略，应将其作为有性功能障碍和阴道症状患者的首选治疗;一项研究报告维生素D或E阴道栓剂亦可显著改善阴道成熟指数和阴道症状。

非药物治疗

有研究表明，认知行为治疗对有性功能障碍患者有益。荷兰研究中，24周网上认知行为治疗组与无治疗组比较，治疗组患者报告性功能、性欲、性唤起和阴道润滑以及性快感、性交时不适和性痛苦均有改善。电话咨询干预也对性功能障碍显示出积极影响。一项单臂研究中年轻患者接受4小时的简短性心理干预(性健康康复、身体意识练习和认知治疗技能)，1个月后电话随访，女性性健康和焦虑显著改善。根据现有证据应鼓励认知行为治疗患者的性功能障碍。

另有研究表明，阴道激光对与性功能障碍相关的泌尿生殖系统症状有积极作用，如阴道干燥、性交困难、阴道瘙痒和灼痛，亦可显著改善阴道萎缩，缺乏长期安全性数据以及治疗成本高，限制其广泛应用;一项小型研究显示，局部黏膜内注射自体富含血小板血浆和透明质酸可改善阴道萎缩和性困扰，需进一步研究。

体重管理对乳腺癌患者很重要，因肥胖或体重增加导致乳腺癌预后较差，易发生严重合并症、疲劳、功能下降、健康状况和整体生活质量较差。此外，脂肪组织是血清雌激素前体的另一来源，可被芳香化酶代谢为雌激素，因此体重增加可能会影响辅助内分泌治疗疗效。对于卵巢功能抑制联合AI治疗的绝经前乳腺癌患者，体质指数较高是卵巢功能抑制不全的危险因素。

随机研究表明减重具有可行性，应推荐给超重或肥胖的辅助内分泌治疗患者，干预措施应是多学科联合，包括规律的体育锻炼、饮食和认知行为治疗。有研究正在探讨乳腺癌患者的减肥以及饮食和减肥对乳腺癌结果的潜在影响;有研究正探讨患者减重的具体措施;此外电子医疗工具的前景看好，其成本较低，也更容易实施。

肌肉骨骼症状

药物治疗

有些患者使用AI后有肌肉骨骼症状。一项多中心研究表明，改用另一种AI后症状改善，39%的患者可继续使用该AI治疗，中位时间13.7个月。ATOLL研究中阿那曲唑转换为来曲唑，6个月后72%的患者仍持续治疗，但亦有较多患者来曲唑治疗6个月后仍有肌肉骨骼症状，包括关节痛(74%)、肌痛(21%)、关节炎(16%)、肌腱炎(14%)。另一项研究中患者从依西美坦转换为来曲唑或反之亦然，与第一种AI相比，3个月后第二种AI导致功能状态恶化者较少。

一项研究中，度洛西汀治疗12周后，患者关节疼痛评分低于安慰剂组，度洛西汀的3级不良事件少见，但低级别毒性如疲劳、恶心、口干和头痛较多。值得注意的是，度洛西汀治疗患者生活质量显著改善可能是多因素所致，因其可有效治疗疼痛和潮热。

只有一项随机研究表明大剂量维生素D可减轻肌肉骨骼症状，其他研究都是阴性结果，因此不推荐，但AI治疗期间使用维生素D可预防骨丢失。其他用于控制AI关节疼痛的药物包括呋塞米、氨基葡萄糖+软骨素、降钙素和短期小剂量口服泼尼松龙，但这些治疗的研究证据不充分。

非药物治疗

Ⅲ期HOPE研究中，AI治疗期间关节疼痛患者随机接受每周150分钟有氧运动+每周两次监督下的力量训练或常规治疗，12个月时研究组关节疼痛评分下降29%，常规组增加3%。此外，研究组的疼痛严重程度、疼痛困扰和其他疼痛评分也显著降低，常规组则增加。其他运动对关节疼痛也有积极影响。

补充或替代治疗

针灸可作为控制肌肉骨骼症状的补充治疗。与控制潮热的作用类似，假针灸对关节疼痛也有安慰剂作用。一项多中心随机研究显示，6周针灸可显著减轻关节疼痛，随后每周一次维持针炙6周可显著改善平均疼痛。

一项随机研究的事后分析中，4周标准化瑜伽干预(YOCAS)可大幅减少肌肉骨骼症状(如全身疼痛、肌肉酸痛和全身不适)。但该研究的主要终点是睡眠质量，因此需要更多研究阐明瑜伽的作用。

一项Ⅲ期随机研究显示，补充 omega-3对关节疼痛无影响，因此不推荐补充 omega-3，但事后分析显示肥胖患者有获益。此外神经肌肉按摩和中药益肾健骨颗粒对减轻关节疼痛有积极作用，值得进一步研究。

疲劳

非药物治疗

推荐体育锻炼治疗疲劳。几项随机研究表明，体育锻炼对降低疲劳评分、改善生活质量、焦虑和抑郁有积极作用。各类型运动似乎都有效，但规律有氧运动和肌肉力量训练有更多证据。居家和户外步行也有获益，应予鼓励。

研究已证实，认知行为治疗可有效缓解疲劳，降低疲劳强度以及对日常生活的干扰，还可帮助患者养成健康习惯，进一步减少疲劳。由于认知行为治疗昂贵耗时，故CHANGE研究评估了基于互联网的认知行为治疗，结果显示亦可明显改善疲劳和患者自我评价，其他获益包括显著减少功能障碍和心理困扰及更好的生活质量。该研究中使用的干预措施是既往已证明对癌症患者严重疲劳有效的现场认知行为治疗方案。一项非劣效性研究(NTR5179)比较基于互联网的认知行为治疗与现场治疗，该研究结果和成本效益分析对推广基于互联网的认知行为治疗非常重要。

补充或替代治疗

几项小型研究评估了针灸对疲劳的作用。一项为期8周的针灸治疗显示，针灸组患者的疲劳、焦虑和抑郁均有显著改善，假针炙不减轻疲劳和焦虑症状。该研究以及更多文献表明，针灸可能对患者的疲劳、焦虑和抑郁均有效。

一项针对乳腺癌患者疲劳的随机研究中，将二种形式的自我穴位按压(放松或刺激穴位)与常规治疗进行比较，6周时正常疲劳水平患者的百分比高于对照组，10周时作用仍持续存在，但该研究未评估是否存在安慰剂效应。

多项探索性研究评估了瑜伽和冥想的干预作用，结果表明对降低疲劳评分和改善整体生活质量、情绪困扰具有积极作用。与常规治疗相比，12周瑜伽和冥想在结束后和3个月随访中均可改善更年期症状、生活质量和疲劳评分。6周冥想治疗也能有效改善心理症状和疲劳，疗效持续达12周。因此瑜伽和冥想可用作内分泌治疗不良事件的治疗选择。其他干预措施，如武术(如气功或太极拳)和人参补充剂可能有助于降低疲劳评分。褪黑激素可能有助于控制失眠，但似乎不能改善疲劳。这些干预措施需要进一步研究。

结语

内分泌治疗的乳腺癌患者普遍存在潮热、性功能障碍、体重增加、肌肉骨骼症状和疲劳，不应低估这些症状带来的负担，应对其进行常规评估和干预，这对于提高辅助内分泌治疗依从性和生活质量至关重要。干预措施选择应个体化，并定期评估不良事件及其严重程度以及对日常生活的影响。由于各研究中的测量工具不同，因此很难给出明确的治疗建议。此外干预的持续时间需进一步明确，因为辅助内分泌治疗持续5~10年。

治疗方案选择应兼顾有效性、安全性、不良事件，以及可及性、是否可报销、对患者经济方面的影响以及患者的偏好。有些干预措施对多种症状有效，对提高患者整体生活质量很关键。因补充和替代治疗策略并不统一，干预结果可能不同。少有研究将补充和替代治疗策略与传统干预措施进行比较。干预措施应由专业团队执行，远程干预花费和耗时较少，尤其适合偏远地区患者。未来随着内分泌治疗的不断升级，相关不良反应或更突出，需予以重视。

(编译 胡静)