法国研究者Vano等报告，一线治疗转移性透明细胞型肾细胞癌(ccRCC)时，根据肿瘤分子表型前瞻性选择患者后，选用最有效的纳武利尤单抗联合或不联合伊匹单抗和血管内皮细胞生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(VEGFR-TKI)方案是可行的，且有阳性结果。(Lancet Oncol. 2022年4月4日在线版)

既往研究显示，35-基因表达分类器可识别出具有不同肿瘤微环境的四个转移性ccRCC亚组(ccRCC1~ccRCC4)，其对舒尼替尼敏感。

为了根据肿瘤分子组评估纳武利尤单抗单药、纳武利尤单抗-伊匹单抗、VEGFR-TKI的疗效和耐受性，该项生物标志物驱动的、开放标签的、非对比性、随机Ⅱ期试验(BIONIKK)自法国15所大学医院或癌症专科中心入组患者，等比分予纳武利尤单抗单药(纳武利尤单抗240 mg q14)或纳武利尤单抗-伊匹单抗(纳武利尤单抗3 mg/kg，伊匹单抗1 mg/kg，q21，共4剂，随后纳武利尤单抗240 mg q14;ccRCC1亚组和ccRCC4亚组)，VEGFR-TKI(舒尼替尼50 mg/d用4周停2周，或帕唑帕尼800 mg/d)或纳武利尤单抗-伊匹单抗(ccRCC2亚组和ccRCC3亚组)。

入组条件：≥18岁;ECOG PS评分为0~2;未经治疗的转移性透明细胞肾细胞癌。主要终点是研究者评估的客观缓解率。

结果显示，2017年6月28日至2019年7月18日，303例符合入组标准，其中202例接受随机分组。纳武利尤单抗单药组61例，纳武利尤单抗-伊匹单抗组101例，VEGFR-TKI组40例。在纳武利尤单抗单药组中，2例在首次研究给药前因严重不良事件被排除在外，1例因诊断错误而被排除在分析之外。

中位随访18.0个月(IQR：17.6~18.4个月)。在ccRCC1亚组，纳武利尤单抗单药和纳武利尤单抗-伊匹单抗客观缓解者分别为12例(29%，95%CI 16%~45%)和16例(39%，95%CI 24%~55%;OR=0.63，95%CI 0.25~1.56);在ccRCC4亚组则分别为7例(44%，95%CI 20%~70%)和9例(50%，95%CI 26%~74%;OR=0.78，95%CI 0.20~3.01)。

在ccRCC2亚组，VEGFR-TKI和纳武利尤单抗-伊匹单抗客观缓解者分别为18例(50%，95%CI 33%~67%)和19例(51%，95%CI 34%~68%;OR=0.95，95%CI 0.38~2.37)，在ccRCC3亚组则分别为0例和1例(20%，95%CI 1%~72%)。

纳武利尤单抗单药组、纳武利尤单抗-伊匹单抗组、VEGFR-TKI组最常见的、治疗相关的3~4级不良事件依次为肝衰竭和脂肪酶升高(2例，3%)、脂肪酶升高和肝胆疾病(6%)、高血压(6例，15%)，严重的治疗相关不良事件依次为2例(3%)、38例(38%)和10例(25%)。3例死亡与治疗相关，其中1例为纳武利尤单抗-伊匹单抗相关的暴发性肝炎，1例为舒尼替尼相关的心力衰竭，1例为舒尼替尼相关的血栓性微血管病。

研究解读

日本研究者Kondo教授评论指出，该研究结果展现了未来可能的治疗前景，但仍有如下问题需要解决。首先，纳武利尤单抗-伊匹单抗治疗者的客观缓解率在各组(除外ccRCC3亚组)间均相似，且客观缓解率、完全缓解率和无进展生存期与CheckMate214结果相比没有显著差异。这表明目前基于生物标志物的分类可能不适用于纳武利尤单抗-伊匹单抗获益与否的选择。

其次，CheckMate214研究显示纳武利尤单抗-伊匹单抗的疾病进展率最高，在本研究中ccRCC4亚组的结果仍是如此，因此尚无法甄选纳武利尤单抗-伊匹单抗获益或不获益的患者。

最后，虽然免疫治疗联合TKI对转移性肾细胞癌患者有效，但很难选出对免疫治疗联合TKI疗法的反应优于对纳武利尤单抗-伊匹单抗疗法的患者。

(编译 刘雨奇)