中国医学科学院药物研究所花芳教授和中国医学科学院肿瘤医院张海增教授研究发现，结直肠癌中的一种促癌蛋白TRIB3会抑制STAT1-CXCL10信号通路，进而减少CD8+T细胞的浸润。如果用药物靶向降低TRIB3蛋白的稳定性，可逆转这一现象，从而增强免疫检查点抑制剂的疗效。(Sci Transl Med. 2022, 14: eabf0992.DOI: 10.1126/scitranslmed.abf0992)

已有研究证实促癌蛋白TRIB3能促进结直肠癌的干性和肿瘤进展。越来越多的研究发现TRIB3具有免疫调节的功能。为进一步探索TRIB3在结直肠癌中潜在的免疫调节作用，研究聚焦于TRIB3对CD8+T浸润产生的影响。

研究者将对照和敲低Trib3基因(Trib3KD)的小鼠结直肠癌MC38细胞系分别皮下种植于免疫正常鼠和免疫缺陷鼠。结果发现，相比于对照组，Trib3KD细胞在两种小鼠中都显示肿瘤负荷降低的现象。

在不同老鼠模型中肿瘤负荷降低的程度显著不同：相较于对照组而言，Trib3KD组在免疫正常小鼠中的肿瘤负荷下降80%，而在免疫缺陷鼠中下降50%。由此推断TRIB3可介导抗肿瘤的免疫调节功能。进一步实验证实这一猜想，相较对照组而言，移植Trib3KDMC38细胞的小鼠瘤内功能性CD8+T细胞的浸润增加。

通过比较肥胖结直肠癌和非肥胖结直肠癌患者的肿瘤组织样本，研究者观察到了和小鼠模型一样的现象，即高表达TRIB3的肥胖结直肠患者样本中显示出更少浸润的CD8+T细胞。

为了进一步验证，研究者采用了肥胖小鼠模型。结果和患者样本一致，与非肥胖的小鼠相比，肥胖小鼠呈现出高表达TRIB3、肿瘤高增殖、而少杀伤性的CD8+T浸润的特点。在肥胖小鼠模型中皮下种植Trib3wtMC38和Trib3KDMC38细胞，Trib3KD

MC38组中的肿瘤几乎不生长。可确定TRIB3可通过调节CD8+T细胞的浸润，达到影响结直肠癌的形成和生长的目的。

研究者进一步去分析了TRIB3调控结直肠癌的机制。先用荧光微球流式细胞实验(CBA)对多种趋化因子进行了筛选，发现CXCL10在Trib3KDMC38细胞中表达明显增高，且CXCL-10的中和性抗体能有效抑制CD8+T细胞的迁移。建立CXCL-10/TRIB3双过表达模型(Cxcl10OETrib3OE)进行体内实验，也得到一致结果，CXCL10OE可抑制TRIB3OE的促肿瘤作用。

基于TRIB3乙酰化修饰对抗肿瘤免疫有负面作用，研究者探讨了TRIB3乙酰化拮抗剂能否促进抗肿瘤治疗。联用C646(乙酰化抑制剂)和PD-L1抗体治疗CT26原位结直肠癌。结果显示，不管是单独使用C646还是PD-L抗体，均能部分限制肿瘤进展，两者联用可显著增加抗肿瘤疗效。联合治疗能够增加CD8+T细胞的浸润，伴随着TRIB3表达量明显降低，而CXCL10、STAT1和p-STAT1则明显增高。

该研究为肥胖人群易患肿瘤的机制探讨提供了依据，也为结直肠癌治疗提供了参考。

(编译 王浩)