瑞士苏黎世大学医院Dummer等报告的一项多中心、开放标签、单组、Ⅱ期研究（TRICOTEL）显示，在伴有中枢神经系统（CNS）转移的BRAF V600突变黑色素瘤患者中，将阿替利珠单抗与Vemurafenib、Cobimetinib联合使用可产生有前途的颅内活性。（Lancet Oncol. 2022年8月5日在线版）

靶向治疗和免疫治疗在CNS转移的黑色素瘤中显示出颅内活性，但仍有未满足的需求，特别是对于有症状的CNS转移的患者。该研究的目的是评估阿替利珠单抗联合Cobimetinib或Vemurafenib联合Cobimetinib治疗CNS转移性黑色素瘤的疗效。

TRICOTEL是一项多中心、开放标签、单臂、Ⅱ期研究，涉及两个队列：BRAF V600野生型队列和BRAF V600突变阳性队列，在巴西、法国、德国、匈牙利、意大利、西班牙和瑞士的21家医院和肿瘤中心招募患者。

符合条件的患者年龄为18岁或以上，既往未接受治疗的转移性黑色素瘤，至少在一个维度上CNS转移灶直径大于或等于5 mm，ECOG PS为2或以下。在BRAF V600野生型队列中，患者接受静脉输注阿替利珠单抗（840 mg，d1、15，28天为一个周期）+口服Cobimetinib（60 mg，每天一次，d1~21）。

BRAF V600突变阳性队列患者接受静脉输注阿替利珠单抗（840 mg，d1、15，28天为一个周期）+口服Vemurafenib（720 mg，每天两次）+口服Cobimetinib（60 mg，每天一次，d1~21）；阿替利珠单抗在第1周期停用。治疗持续到疾病进展、出现毒性或死亡。

主要结局为至少间隔4周的颅内客观缓解率，由独立评审委员会（IRC）使用改良的实体肿瘤缓解评价标准1.1版进行评估。由于BRAF V600野生型队列的提前关闭，该队列没有进行IRC评估颅内客观缓解率的主要终点，取而代之的是研究者评估的颅内客观缓解率。对所有接受至少一剂研究药物的患者进行疗效和安全性分析。该试验已关闭入组，并已在网站上注册,编号为NCT03625141。

2018年12月13日至2020年12月7日，65例患者入组BRAF V600突变阳性队列，BRAF V600野生型队列在15例患者入组后提前关闭。BRAF V600突变阳性队列的中位随访时间为9.7个月（IQR：6.3~15.0个月），BRAF V600野生型队列的中位随访时间为6.2个月（IQR：3.5~23.0个月）。经IRC评估，BRAF V600突变阳性队列的颅内客观缓解率为42%（95%CI 29%~54%）；经研究者评估，BRAF V600野生型队列的颅内客观缓解率为27%（95%CI 8%~55%）。

在BRAF V600突变阳性队列中，接受阿替利珠单抗+Vemurafenib+Cobimetinib治疗的60例患者中，有41例（68%）发生治疗相关的3级或更严重的不良事件，最常见的是脂肪酶升高（15例，25%）和血肌酸磷酸激酶升高（10例，17%）。在BRAF V600野生型队列研究中，接受阿替利珠单抗+Cobimetinib治疗的15例患者中，有8例（53%）出现与治疗相关的3级或更严重的不良事件，最常见的是贫血（2例，13%）和痤疮样皮炎（2例，13%）。

在BRAF V600突变阳性队列中，60例患者中有14例（23%）发生治疗相关的严重不良事件；在BRAF V600野生型队列中，15例患者中有2例（13%）发生治疗相关的严重不良事件。BRAF V600突变阳性队列中发生1例死亡（边缘系统脑炎），被认为与阿替利珠单抗治疗有关。

（编译 曹晓敏）