美国密歇根大学罗杰癌症中心Westbrook等报告，雄激素受体抑制剂(例如恩扎卢胺)可以从根本上重新编程和重塑前列腺癌细胞的功能，在某些情况下甚至使癌细胞更具侵袭性。[Nat Commun. 2022;13(1):5345. doi: 10.1038/s41467-022-32701-6)

晚期前列腺癌患者的治疗主要集中在干扰雄激素水平上，现在通常通过降低激素的产生和使用恩扎卢胺等药物来完成。但最终，几乎所有的肿瘤都会产生变通的方法来豁免治疗对其的伤害。因此，一旦恩扎卢胺不起作用了，治疗选择就很有限了。

为了探究此类耐药机制，该项纵向研究收集了21例患者恩扎卢胺治疗的转移灶活检样本和治疗耐药后的样本。采用这种同一患者顺序取样的方法可能有助于更清楚地说明恩扎卢胺耐药性是如何出现的，且不受不同患者间可能存在的其他显著差异的影响。

结果显示，基线样本对比进展后样本，大多数肿瘤没有显著的基因表达改变。这提示在接受恩扎卢胺治疗时，大多数肿瘤能够很好地适应和保持雄激素受体状态。21例患者中有3例，肿瘤的联系或基因表达程序发生了深刻的变化。

虽然有些肿瘤细胞不依赖激素，不再依赖雄激素受体，它们启动了一种在神经细胞(而非前列腺细胞)中更常见的基因表达程序，并转变为一种被称为神经内分泌前列腺癌的侵袭性形式。但在这3例患者中，肿瘤细胞却因另一原因也变得不依赖激素。这些肿瘤以独特的方式发生了联系，且表现与被称为双阴性前列腺癌的亚型最一致，这意味着雄激素受体不再发挥作用，但它们也没有变为神经内分泌前列腺癌。

在这些转化肿瘤的基线和进展活检中，DNA突变相同。尽管镜下基线肿瘤特征看起来相似，但特定基因高度表达的肿瘤最终将转变为双阴性前列腺癌。这一结果表明，某些肿瘤以混合状态存在，最初依赖激素，但在恩扎卢胺治疗期间有可能转变为不依赖激素的双阴性前列腺癌，恩扎卢胺正在导致肿瘤产生适应性，重新编程肿瘤，且在某些情况下其表现显著。 (编译 田启龙)