英国 Francis Crick 研究所Hill等报告的研究显示，PM2.5没有在肺细胞中诱发新的促癌突变，而是促进大量巨噬细胞进入肺组织，释放IL-1β创造炎性环境，让肺部原本存在的携带致癌突变(EGFR或KRAS)的正常肺细胞恶变，研究揭示了PM2.5驱动肺癌的机制。( Nature. 2023; 616: 159-167)

研究者分析了英国、加拿大、中国和韩国32 957例肺癌患者的数据，发现仅3年的高PM2.5暴露可能就足以使EGFR突变驱动的肺癌发生，或许一定程度上也解释了为何中国肺癌患者EGFR突变携带率较高。

世界卫生组织在2021年发布的报告显示，空气污染每年造成700万人死亡，其中99%的人生活在空气质量较差(年平均污染物超过5μg/m3)的地区，空气污染对人类的健康有重大威胁。虽然已有很多研究发现PM2.5与患心脏病或肺癌等疾病的风险增加发生有关，但学界对空气污染导致肺癌具体机制还缺乏清晰的认知。

近年的研究数据表明，许多致癌物不会在肿瘤中留下可检测的DNA突变特征，且在从不吸烟的肺癌患者(LCINS)肿瘤中，也未发现外源性致癌基因突变。研究者在分析TRACERx 421队列中的肺腺癌基因组后发现，在7%~12%的吸烟者肺癌患者的肿瘤中也未找到吸烟相关的致癌突变特征。

于是研究者提出一个假设：空气污染物可能促进肺组织微环境的炎症变化，使预先存在的突变克隆增殖，进而引发癌症。

研究者选择研究由EGFR突变驱动的肺癌与空气污染之间的关系。EGFR突变在从不吸烟的肺癌患者中流行率很高，远高于吸烟的肺癌患者。或许就是空气污染改变了肺组织的微环境，促进了EGFR突变驱动肺癌的发生。

研究者分析了英国、加拿大、韩国和中国台湾肺癌患者基因组数据和当地PM2.5数据，发现与低暴露(<6.77μg/m3)相比，高暴露(>7.27μg/m3)3年后，EGFR驱动的肺癌病例的频率明显更高(40% vs 73%，P=0.03)。

研究者分析了英国生物库中407 509名受试者的数据，发现PM2.5水平与肺癌总体发病率有关(HR=1.08，P≤0.001)。提示空气污染对肺癌的驱动作用不限于EGFR驱动的肺癌。

研究者认为，EGFR驱动的肺癌发病率与PM2.5暴露水平之间存在关联，且3年的空气污染暴露足以让这种关联显现出来。

研究团队让肺部表达EGFR L858R的肺腺癌小鼠模型，分别暴露于PBS、5μg和50μg的细颗粒物，发现与PBS对照组相比，露于5μg和50μg细颗粒物的小鼠肺部肿瘤负担更大，且呈现出剂量依赖性。

将EGFR L858R的表达限制在肺泡Ⅱ型上皮细胞(AT2)内，细颗粒物也增加了肿瘤的负担。即使在EGFR L858R诱导表达之前暴露于细颗粒物也会增加肺部肿瘤负担。在KRAS G12D肺癌小鼠模型中，暴露于细颗粒物也会增加肺部肿瘤负担。这些数据表明，在致癌的KRAS和EGFR小鼠模型中，无论在致癌基因表达之前还是表达之后暴露于细颗粒物，均可促进肺部肿瘤的进展。细颗粒物促癌确实不是通过增加突变实现的，而是依赖于免疫系统，一旦小鼠免疫缺陷，细颗粒物就没有促癌作用。

研究者发现，在细颗粒物的刺激下，巨噬细胞会释放IL-1β，IL-1β信号是促进细颗粒物介导EGFR驱动的肺癌所必需的，用抗IL-1β抗体阻断这一过程，可抑制细颗粒物的促癌作用。

基于肺组织的转录组数据，研究团队发现与AT2处于祖细胞(成体干细胞)状态和巨噬细胞招募有关的基因表达上调。回顾性分析一个人体研究的数据后，研究者发现了类似现象。亦即EGFR L858R AT2细胞在暴露于细颗粒物后，会发生转录重编程，进入有侵略性的祖细胞状态。不过，只有在EGFR L858R和细颗粒物同时存在的情况下，AT2才能进入祖细胞状态。

结合前面巨噬细胞的研究数据，研究团队复原了细颗粒物诱发肺癌的全过程：在细颗粒物的刺激下，肺上皮细胞会招募巨噬细胞进入肺部，细颗粒物又刺激巨噬细胞释放IL-1β，导致EGFR L858R AT2重编程，进入祖细胞状态，成为启动肺癌的种子。

可见，携带EGFR或KRAS突变的人，若生活在空气污染严重的地区，就有危险了。研究团队分析了不同队列的监测数据，在一个有295例健康肺组织样本的队列中，发现54例(18%)携带有EGFR驱动突变;在81个健康肺组织样本中，发现43个(53%)携带有KRAS驱动突变。在每554 500个健康肺细胞中才有1个携带致癌性EGFR突变的细胞。年龄与突变数间存在显著相关性。

该研究再次证实了空气污染与肺癌之间存在因果关系，还揭示了背后的机制，让学界对空气污染促肺癌有了更深入的了解。

(编译 崔益新)