美国Dana-Farber癌症研究所Choueiri等报告，在经治的透明细胞型肾细胞癌患者中，Belzutifan联合卡博替尼显示出了有希望的抗肿瘤活性，这为Belzutifan联合VEGFR酪氨酸激酶抑制剂随机试验的进一步开展提供了理论基础。(Lancet Oncol. 2023年3月31日在线版)

含抗PD-1或抗PD-L1免疫疗法治疗过的晚期肾细胞癌患者，几乎没有可用的治疗选择。Belzutifan(一种HIF-2α抑制剂)联合卡博替尼可能比单独使用任何一种药物都具有更好的抗肿瘤活性。

为了评估该联合疗法的抗肿瘤活性和安全性，该项开放标签的、单臂、Ⅱ期研究(LITESPARK-003)在美国10家医院和癌症中心纳入接受过免疫疗法治疗的晚期肾透明细胞癌患者，并分为两组。队列1为初治患者(结果将单独报告)。

队列2为≥18岁的、局部晚期或转移性透明细胞型肾细胞癌患者，根据RECIST v1.1标准有可测量疾病，ECOG PS评分为0分或1分，接受过免疫治疗且最多接受过两种系统治疗方案。患者接受Belzutifan 120 mg qd和卡博替尼60 mg qd，直到疾病进展、出现不可接受的毒性作用或患者出组。主要终点为研究者评估确认的客观缓解。

结果显示，2018年9月27日至2020年7月14日，117例患者接受了资格筛选，其中52例(44%)被纳入队列2，并至少接受了一剂研究性治疗。患者的中位年龄为63.0岁(IQR：57.5~68.5岁)，其中38例(73%)为男性，48例(92%)为白人，2例(4%)为黑人或非洲裔美国人，2例为亚裔(4%)。

至数据截止(2022年2月1日)，中位随访24.6个月(IQR：22.1~32.2个月)。52例患者中有16例(30.8%，95%CI 18.7%~45.1%)获得了确认的客观缓解，包括1例(2%)完全缓解和15例(29%)部分缓解。最常见的3~4级治疗相关不良事件为高血压(14例，27%)。15例(29%)发生了严重的治疗相关不良事件。1例死亡(呼吸衰竭)与治疗相关。

意大利研究者Mollica等表示：与Ⅲ期研究METEOR间接比较，本研究突出了Belzutifan的额外疗效;此外，该研究中ECOG PS评分1分患者的比例很高(29例，56%)，这使得研究人群与真实世界人群更具有可比性。

但该研究仍存在一些问题：包括免疫检查点抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂的联合或序贯治疗疗效可能是一个令人感兴趣的话题、该结果应在既往少数几个一线联合疗法研究的基础上进行考虑、该研究结果也引起了开展相同药物组合可控性和安全性Ⅲ期试验的兴趣、以卡博替尼为对照来对比联合治疗可能更能说明现实问题。

不过，该研究确实强调了HIF抑制剂Belzutifan的新兴作用，其在肾细胞癌的不同阶段(从辅助治疗到转移性疾病)中正在接受广泛的研究。鉴于不凡的靶点和大量有希望的初步证据，Belzutifan是开辟新治疗领域的有力候选药物。 (编译 张梓轩)