POSITIVE研究结果在《新英格兰医学杂志》在线发表，该研究结果显示，对于有生育需求的HR阳性早期乳腺癌女性患者，与未中断内分泌治疗的对照者相比，暂时中断内分泌治疗以尝试妊娠，不会带来更大的短期复发风险。(N Engl J Med. 2023;388:1645-1656.)

乳腺癌是40岁及以下女性最常见肿瘤，且发病率还在攀升。年轻女性面临生育问题，因担心治疗对生育能力带来负面影响，部分患者可能放弃推荐治疗以保留生育能力。目前HR阳性乳腺癌患者需接受5~10年内分泌治疗，长期治疗可能减少生育机会。患者担心随后妊娠可能增加复发风险，导致影响其生育决策。回顾性研究表明，乳腺癌治疗后妊娠与较差的疾病结局无关，目前尚缺乏HR阳性乳腺癌患者中断内分泌治疗后妊娠的前瞻性研究数据。

POSITIVE研究(NCT02308085)为国际、多中心、单组临床试验，由国际乳腺癌研究协作组(IBCSG)和肿瘤临床试验联盟共同发起，在20个国家116家研究中心入组患者。研究旨在探讨内分泌反应性早期乳腺癌绝经前女性患者，暂时中断内分泌治疗以尝试妊娠的安全性和妊娠结局。

入组标准：年龄≤42岁;Ⅰ~ Ⅲ期HR阳性乳腺癌;接受辅助内分泌治疗18~30个月;希望暂时停止治疗并尝试妊娠;采用当地检测结果确定ER、PR和HER2的状态;患者既往可以接受化疗;保留或不保留生育能力;要求无复发的临床证据。

患者在入组前1个月停止内分泌治疗。方案规定，患者在尝试妊娠前有3个月的洗脱期。内分泌治疗中断的持续时间最长为2年，以便尝试妊娠、分娩和哺乳，允许使用辅助生殖技术。如果1年后未妊娠，强烈鼓励进行生育力评估。妊娠和哺乳完成后或受孕不成功后，强烈建议恢复内分泌治疗以完成计划的5~10年治疗。

主要研究终点为随访期间观察到的乳腺癌事件的数量(定义为同侧或局部浸润性疾病、远处复发或对侧浸润性乳腺癌)，预设安全阈值为46例。预先设定的至事件发生时间终点为未发生乳腺癌事件和未发生远处乳腺癌复发。次要终点包括妊娠能力、妊娠结局、出生结局、母乳喂养、辅助生殖技术的使用、内分泌治疗的恢复等。

为了补充主要分析，研究者选择了一个外部对照队列，包括来自 SOFT 研究和 TEXT 研究的1499例患者(均旨在比较HR阳性乳腺癌绝经前女性的不同辅助内分泌策略)。采用三种方法(bootstrap匹配法、直接比较法、多变量 Cox 比例风险模型估计风险比)比较 POSITIVE 试验与对照队列中乳腺癌事件和乳腺癌远处复发的患者百分比。

2014年12月至2019年12月，共入组518例患者，其中516例被纳入主要疗效分析人群。中位随访时间为41个月(3.4年)。患者入组时的中位年龄为37岁(27~43岁)，34.3%的患者年龄小于35岁。大多数患者 (93.4%) 为Ⅰ期或Ⅱ期乳腺癌;29.3%的患者有1~3个阳性淋巴结，4.5%的患者有4~9个阳性淋巴结;多数患者 (62.0%) 接受过化疗。

试验组共有44例患者发生乳腺癌，未超过预设安全阈值(46例事件)。通过匹配法估计试验组乳腺癌事件的3年发生率为8.9%，外部对照队列为9.2%(绝对差异：-0.2%;95%CI -3.1%～2.8%)。与对照队列相比，试验组的校正风险比为0.81(95%CI 0.57 ~ 1.15)。

共发生22例远处复发。试验组3年远处复发发生率为4.5%，对照组为5.8%(绝对差异：-1.4%;95%CI -3.5%~1.0%)。通过匹配法估计风险比为0.70(95%CI 0.44~1.12)。当使用直接比较法时，两组的结果相似。

497例患者提供了妊娠状态和出生结局信息。其中，368例 (74.0%) 患者报告在试验期间至少妊娠一次。多变量校正 Cox 模型分析显示，与妊娠相关的乳腺癌事件的风险比为0.53(95%CI 0.27~1.04)，其他分析方法得到的结果也显示，与妊娠相关的乳腺癌事件风险没有增加。

根据入组时的人口统计学和疾病特征以及既往治疗评价成功妊娠。逻辑回归模型显示，年龄较小是与成功妊娠显著相关的唯一因素，35岁以下患者中有85.7%妊娠，35~39岁患者中有76.0%，40~42岁患者的妊娠率为52.7%。497例患者中，有215例(43.3%)患者报告在参加试验期间使用过辅助生殖技术。在数据库锁定时(2022年06月01日)，368例(74.0%)至少有过一次妊娠，317例(63.8%)至少有过一次活产。共有41例患者(368例至少妊娠一次的女性中的11.1%)报告了至少一种妊娠并发症，最常见的并发症为高血压或先兆子痫 (3.8%)、糖尿病 (2.4%) 和胎盘异常 (1.6%)。

在试验期间发生的507例妊娠中，350例 (69.0%) 活产共生产了365名婴儿(335例单胎和15组双胎)，其中230例 (65.7%) 为阴道分娩。不良出生结局包括29名婴儿 (7.9%) 为低出生体重 (< 2500 g) 和8名婴儿 (2.2%) 为出生缺陷。在317例至少有1次活产的女性中，196例 (61.8%) 报告了母乳喂养。

在无病生存2年及以上的415例患者中，304例 (73.3%) 在治疗中断后的某个时间点恢复内分泌治疗，一半患者在治疗中断后26个月内恢复治疗。在数据库锁定时尚未恢复内分泌治疗的111例女性中，88例 (79.3%) 报告她们目前正在尝试妊娠、处于活跃期或近期妊娠或处于哺乳期。15.4%的患者尚未重新开始内分泌治疗。

该研究表明，对于希望怀孕的HR阳性早期乳腺癌年轻女性，与未中断内分泌治疗的历史对照组相比，暂时中断内分泌治疗以尝试妊娠并没有增加乳腺癌事件的短期风险，包括远处复发。

在同期刊发的述评中评论专家指出，生育是许多年轻乳腺癌幸存者的重点，部分女性诊断癌症后仍有生育需求。POSITIVE研究首次前瞻性证实了中断内分泌治疗尝试妊娠对早期HR阳性乳腺癌患者短期(3年)预后的安全性，为乳腺癌患者的生育决定提供了理论与实践依据。但仍需长期随访研究确定中断内分泌治疗后妊娠对远期复发率及生存期的影响。 (编译 胡荣)