德国科隆大学Eichhorst等报告，一线治疗一般状况良好的慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者时，维奈克拉—奥妥珠单抗联合或不联合伊布替尼均优于单用化学免疫疗法。(N Engl J Med. 2023; 388:1739-1754.)

针对一般状况良好(即合并症负荷低)的晚期CLL患者，目前尚无维奈克拉联合抗CD20抗体一线治疗的随机试验。

该项Ⅲ期、开放标签随机试验(GAIA-CLL13)纳入不携带TP53突变的的此类患者，等比分为化学免疫疗法组(氟达拉滨—环磷酰胺—利妥昔单抗，或苯达莫司汀—利妥昔单抗;6个周期)、维奈克拉—利妥昔单抗组(12个周期)、维奈克拉—奥妥珠单抗组(12个周期)或维奈克拉—奥妥珠单抗—伊布替尼组(12个周期)。连续两次未检出微小残留病变后，停用伊布替尼，否则继续用药。主要终点为第15个月时的微小残留病变转阴率(即无法检出的微小残留病变uMRD：外周血流式细胞术，<10-4)和无进展生存期(PFS)。

结果显示，化学免疫疗法组、维奈克拉—利妥昔单抗组、维奈克拉—奥妥珠单抗组和维奈克拉—奥妥珠单抗—伊布替尼组分别纳入患者229例、237例、229例和231例，患者平均年龄均为61岁。

第15个月时，维奈克拉—奥妥珠单抗组(86.5%，97.5%CI80.6%~91.1%，P<0.001)和维奈克拉—奥妥珠单抗—伊布替尼组(92.2%，97.5%CI 87.3%~95.7%，P<0.001)的uMRD率均显著高于化学免疫疗法组(52.0%，97.5%CI 44.4%~59.5%)，但维奈克拉—利妥昔单抗组(57.0%，97.5%CI 49.5%~64.2%，P=0.32)的则不显著。

维奈克拉—奥妥珠单抗—伊布替尼组和化学免疫疗法组的3年PFS率分别为90.5%和75.5%(HR=0.32，97.5%CI 0.19~0.54，P<0.001)。维奈克拉—奥妥珠单抗组的3年PFS率也较高(87.7%;HR=0.42，97.5%CI 0.26~0.68，P<0.001)，而维奈克拉—利妥昔单抗组的则不然(80.8%;HR=0.79，97.5%CI 0.53~1.18，P=0.18)。

化学免疫疗法组(18.5%)和维奈克拉—奥妥珠单抗—伊布替尼组(21.2%)的3~4级感染率高于维奈克拉—利妥昔单抗组(10.5%)或维奈克拉—奥妥珠单抗组(13.2%)。

研究解读

有评论者表示：就目前而言，在一般状况良好的CLL患者中常规使用化学免疫疗法三联疗法有太多的未知因素。三联疗法和维奈克拉—奥妥珠单抗的获益仅适用于IgVH未突变的患者。在年轻的、一般状况良好的IgVH突变的患者中，氟达拉滨—环磷酰胺—利妥昔单抗方案的高疗效可能难以维系。此外，该三联疗法的相关的不良事件导致需要减少剂量和早期停止治疗，因此也抵消了疗效。例如，三联疗法的3~4级感染率(21.2%)和心房颤动率(7.8%)最高。

三联疗法组和维奈克拉—奥妥珠单抗组的uMRD率没有显著差异，长期随访可以更好地衡量PFS和长期毒性间的差异。而，该研究中采用的伊布替尼也正在被更安全的第二代药物Acalabrutinib和Zanubrutinib所取代。 (编译 张子佩)