同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授带领的研究团队，对国产PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗晚期肺癌的两项关键临床Ⅲ期研究数据进行深入分析，发现患者的HLA-Ⅰ类抗原进化多样性(HED)，可作为预测免疫+化疗联合治疗效果的生物标志物，联合PD-L1表达水平使用有望进一步提升预测效能。(Clin Cancer Res. 2023年7月14日在线版)

免疫+化疗的联合治疗方案，在晚期NSCLC治疗中实现了1+1>2的效果，如客观缓解率(ORR)可达45%~60%，也成功在总生存期(OS)这个治疗“金标准”上获得阳性结果;且相比免疫单药治疗，联合治疗更适合PD-L1表达并不高(1%~49%)的患者。

但从一些最新研究来看，不管是肿瘤突变负荷(TMB)还是PD-L1表达水平，单独使用时都不足以预测免疫+化疗疗效;把TMB的Cut-off值推高到20 Muts/Mb再结合PD-L1高表达，或许才足以筛选出获益最显著的患者，提示后续研究就得另寻他路。

周彩存教授团队探案HED的预测效能，也和免疫治疗的核心起效机制有关：患者HED水平较高，意味着会有更多类型的肿瘤抗原被呈递到T细胞面前，PD-1/L1抑制剂就更有可能取得治疗应答，既往也有研究初步证实HED作为生物标志物的可行性。

基于上述考量，周彩存教授团队首先分析了卡瑞利珠单抗联合化疗，用于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)一线治疗的CameL/CameL-sq(分别面向非鳞癌/鳞癌患者)两项关键临床Ⅲ期研究数据，共427例驱动基因阴性晚期NSCLC患者数据。

研究者对临床研究期间收集的患者血样进行全面分析，计算HED水平并评估HED与临床结局的关系，分析定义的“高水平HED”，是指患者HED水平位于全人群的第一四分位数即前25%，其他患者都划定为低水平HED。

初步分析显示，高水平HED在全部患者人群中，与免疫+化疗组更好的OS和无进展生存期(PFS)相关。为进一步提升预测效能，研究者们又将人群范围缩小，仅评估HLA-Ⅰ基因位点全部为杂合的患者(即HLA-A/B/C等位基因均为杂合型)。

不管是CameL研究(下图中A-D部分)还是CameL-sq(下图中F-I部分)的数据均显示，与低水平HED相比，患者达到高水平HED与免疫+化疗组患者更好的OS(CameL研究中HR=0.40)、PFS(CameL研究中HR=0.47)、ORR(CameL研究中为81.8%对53.2%)有关，但HED水平对化疗组患者并无显著预测价值。

结合患者PD-L1表达及TMB水平调整数据后，上述分析结论依然成立，提示HED水平可作为预测免疫+化疗联合治疗效果的独立标志物，且也与患者的2年PFS率有较强的相关性，提示它有望预测免疫治疗的长期获益。

进一步分析显示，患者HED水平与TMB的关系并不强，但高水平HED可以与PD-L1表达阳性联合使用，对接受免疫+化疗联合治疗的患者有更好的预测效能(同样以CameL研究数据为准;OS，HR=0.29;PFS，HR=0.41)。

研究者还对11例高水平HED患者的肿瘤样本开展了单细胞RNA测序，发现此类患者的肿瘤微环境整体呈“炎症型”，表现为CD4+中央记忆性T细胞(Tcm)、Th1样细胞和滤泡性B细胞浸润较多，且多种免疫抑制性细胞较少，这显然有利于抗原呈递和免疫应答。

研究者表示，本次分析是首次在晚期NSCLC一线治疗中，评估HED作为免疫+化疗联合治疗标志物的可行性，也是目前最大规模的同类研究，若结论能得到未来大样本、前瞻性数据证实，HED即可走向更大的舞台。

(编译 王宇航)