荷兰Erasmus大学医学中心van Eijck等报告的研究显示，神药二甲双胍有望为癌中之王胰腺癌治疗贡献一己之力，先行手术切除（Upfront resected）的胰腺癌患者中，使用二甲双胍与患者死亡风险下降44%有关，患者5年生存率为19%，是未使用二甲双胍患者的近4倍（5%）。（J Natl Cancer Inst. 2024年3月26日在线版）

二甲双胍的这种功效，与其影响抗肿瘤免疫应答有关：使用二甲双胍患者肿瘤内的特定树突状细胞（特征为CD1A+CD1C+）显著增多，而不利于抗癌免疫的M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAM）极化和激活相关基因表达均显著下调。但在先接受吉西他滨新辅助化疗的患者中，与使用二甲双胍相关的总生存期（OS）获益消失，需要进一步研究来探明。

神药二甲双胍是治疗2型糖尿病的经典用药，而2型糖尿病的“病根”也位于胰脏，再加上许多胰腺癌患者在疾病进程中确实会出现糖尿病症状，这么多线索当然不会被医生和科研人员放过，但既往的探索均未获得突破，至少实验室里的二甲双胍正向调节免疫、促癌细胞凋亡等功效，未能转化为患者的生存获益。

荷兰研究者的此次分析，则是对一项大规模随机对照临床Ⅲ期研究数据的事后分析（post-hoc analysis），该研究原本是评估可手术胰腺癌患者接受吉西他滨新辅助化疗，与直接先行手术切除的利弊，但也根据二甲双胍使用情况进行分层，研究者从中选出82例先行手术切除、66例接受新辅助化疗的患者（共占研究患者总数约2/3）进行评估。

数据显示，在先行手术切除的患者中，使用二甲双胍（定义为研究随机化时至少已用药6个月）患者的中位OS为29个月，5年生存率为19%，而未使用二甲双胍患者两项数据仅分别为14个月和5%，差异十分明显，无进展生存期（PFS）差异还更大；但在接受新辅助化疗的患者中，有无二甲双胍使用史与患者中位OS（32个月 vs. 30个月）无关。 

研究者对96例患者肿瘤样本进行了转录组学分析，发现在先行手术切除且使用二甲双胍的患者中，20余个基因的表达均存在显著下调（仅1个有显著上调），而这些被下调的基因主要与巨噬细胞活性、分化和迁移有关，特别是白介素-4/6（IL-4/6）通路活跃，提示在没有二甲双胍参与时，主要活跃的是M2型TAM。

对患者免疫细胞亚群的分析也显示，先行手术切除且使用二甲双胍患者肿瘤内的M2型TAM（特征为CD163+MRC1+）显著减少，与单核细胞募集（单核细胞随后会在肿瘤内向M2型TAM极化）相关的基因表达也显著下调；而前面提到的CD1A+CD1C+树突状细胞不仅数量增多，影响其功能的关键基因FLT3表达也上调，说明它们可能是撬动抗癌免疫的关键。

虽与二甲双胍相关的生存获益，在此次分析中似仅限于不接受新辅助化疗的患者，但5年生存率的显著提高在胰腺癌领域实属难得，也说明二甲双胍这老牌神药确有独到之处，只是必须准确找到用武之地。 （编译 张嘉佳）