美国辛辛那提大学医学院Aggarwal等报告，在分析向美国食品药品监督管理局（FDA）报告的不良事件（AE）时，检测到了程序性细胞死亡1（PD-1）和程序性细胞死亡配体1（PD-L1）抑制剂引起的角化棘皮瘤和皮肤鳞状细胞癌（cSCC）信号。（JAMA Dermatol. 2024年4月10日在线版）

PD-1/PD-L1抑制剂获批治疗恶性黑色素瘤、默克尔细胞癌、局部晚期和转移性cSCC等。然而，免疫调节药物可能会增加皮肤免疫相关不良事件的风险。

为了评估PD-1/PD-L1抑制剂与角化棘皮瘤（一种分化良好的原发性cSCC亚型）间的关系，并确定PD-1/PD-L1抑制剂与角化棘皮瘤和cSCC之间是否存在显著信号，该项分析自FDA不良事件报告系统（FAERS）中纳入2004年1月至2023年5月的不良事件报告数据，以报告比值比（ROR）和信息成分（IC）组成的比例失衡分析来进行药物警戒信号识别。显著信号是指ROR的95%CI下限大于1，或IC的95%CI下限大于0。

结果显示，总共确定了158 000份使用PD-1/PD-L1抑制剂的报告，其中最常见的适应证是非小细胞肺癌（20 000份）、恶性黑色素瘤（15 000份）和肾细胞癌（4000份）。在这些报告中，43份（例）涉及发生角化棘皮瘤的患者，平均年龄为77岁±10岁，15例（39%）为女性，23例（61%）为男性；83份涉及发生cSCC的患者，平均年龄为71岁±12岁，27例（41%）为女性，39例（59%）为男性。

当使用PD-1/PD-L1抑制剂时，60~79岁的患者最有可能发生角化棘皮瘤和cSCC。所有43份PD-1/PD-L1抑制剂相关角化棘皮瘤的报告都将PD-1/PD-L1抑制剂列为可疑药物，而83份cSCC报告中有70份（84%）将该疗法列为可疑药物，13份（16%）将其共同列为可疑药物。 

在提供了补充信息的报告中，22例角化棘皮瘤患者中有12例（55%）停用了PD-1/PD-L1抑制剂，37例cSCC患者中有23例（62%）停用了PD-1/PD-L1抑制剂。撤销PD-1/PD-L1抑制剂的原因未说明。

在10份PD-1/PD-L1抑制剂相关的角化棘皮瘤报告和17份PD-1/PD-L1抑制剂相关的cSCC报告中，在PD-1/PD-L1抑制剂停药或减量后，分别有10例（100%）和10例（59%）患者的角化棘皮瘤和cSCC消失。在1份报告中，再次使用PD-1/PD-L1抑制剂后又出现了角化棘皮瘤。 

药物警戒分析揭示了PD-1/PD-L1抑制剂与角化棘皮瘤（ROR=9.7，IC=1.9）和与cSCC（ROR=3.0，IC=0.9）之间的显著信号。当免疫疗法被提示用于cSCC或其他疾病时，cSCC的发展仍存在差异。然而，由于cSCC药物适应证的报告数量有限，需要进一步的研究。

特定PD-1/PD-L1抑制剂的分层显示，使用纳武利尤单抗和帕博利珠单抗是发生角化棘皮瘤的显著信号，使用帕博利珠单抗和Cemiplimab是发生cSCC的显著信号。从使用PD-1/PD-L1抑制剂开始，角化棘皮瘤的发展时间为1~18个月，cSCC为3~9个月。

研究者认为：虽然接受免疫治疗的患者人数众多，但FAERS仅记录了43份（例）角化棘皮瘤和83份（例）cSCC患者的报告，这突出表明这些情况是相对罕见的不良事件。但因为从FAERS中获得的数据不包含所有药物不良事件的信息，且并不是所有的角化棘皮瘤和cSCC病例都向FAERS报告，所以尚无法确定因果关系。因此，需要病例报告、病例对照试验和随机临床试验来证实这项研究的结果。

（编译 吴英）