广东省人民医院/广东省肺癌研究所钟文昭领衔的研究团队，基于结合了早期肺腺癌的放射组学、基因组学、转录组学和临床数据，创新性地从影像学相似性的角度出发，定义了肿瘤影像学恶变的不同阶段和分子特征，从分化、增殖和肿瘤微环境等方面有效区分肺结节的侵袭性。（J Thorac Oncol. 2024年9月19日在线版）

通过对大样本的影像组学特征进行无监督聚类，根据影像学相似性，他们将肺结节患者分成4组。在整合临床病理数据、基因组和转录组数据后，他们发现第1组表现为惰性，第4组处于发展期，第2组和第3组具有高增殖和预后差的特点，而且第3组还具有免疫抑制微环境。

在对具有不同影像学特征早期肺腺癌的生物学特性进行探究后，他们还发现肺腺癌发生发展趋势取决于关键基因种子，尤其是驱动基因和旁效基因相互作用的模式：高侵袭类肺腺癌依赖单一强驱动基因可以独立快速进展，预后不良；而惰性型肺腺癌需要弱驱动基因协同旁效基因推动肿瘤增殖和发展。这一发现有利于甄别需要早期干预的肺部结节，对于肺结节的诊疗具有重要价值。

研究者从影像学相似性的角度出发，对具有不同影像学特征早期肺腺癌的生物学特性进行探究。通过对1212例0~ⅠB期肺腺癌患者进行了无监督聚类分析，他们将早期肺腺癌根据影像组学相似性分成4组。

从4组患者的临床特征来看，第1组和第4组的女性占比最高，患者也更年轻，吸烟的概率也更低。第1组和第4组中原位腺癌（AIS）或微浸润腺癌（MIA）更为常见，IASLC分级为I期的比例也较高。从与恶性程度和预后密切相关的实性成分占比（CTR）的大小来看；第1组最低，仅为0.18；第4组次之，为0.54；第2组和第3组的（CTR）较高，分别为0.9和0.86。此外，第3组内脏神经周围受侵的频率高于其他各组，而第2组更常观察到经气道播散（STAS）。

在引入各组患者的无病生存期（DFS）数据之后，研究人员发现，第1组患者（CTR最低，且主要为浸润前或I级）的无病生存期显著优于第2组（HR=0.14，P=0.0026）和第3组（HR=0.30，P=0.0036），而第1组和第4组的无病生存期相似（P=0.6051）。第1组的侵袭性最小，第4组次之，而第2组和第3组的侵袭性更强。

研究者发现，第2组和第3组的KRAS突变发生率高于第1组和第4组；第1组和第4组的ERBB2 20INS突变频率显著高于第2组；第1组的BRAF基因突变发生率最高，但ALK融合发生率低于第2组和第4组。基于病理结果的分析也发现，BRAF和ERBB2突变在浸润前阶段富集，而KRAS、ALK融合和TP53与恶性程度更高有关。

以上结果表明，携带BRAF和ERBB2突变的腺癌（第1组）更有可能是惰性的，而KRAS和ALK变异（第2组和第3组）则与侵袭性更高和生存率更低有关。这也说明，基于放射组学的聚类与肺腺癌的基因组学变化是同步的。

研究者利用匹配的CT和RNA测序数据解析聚类的生物学特征。数据提示，与细胞增殖、代谢和发育相关的基因在第2组和第3组中的表达水平显著高于第1组和第4组；与第1组相比，第4组中与物质运输活动、信号转导、发育和形态发生相关的基因上调。与第1组和第4相比，与免疫相关的生物过程在第2组中被激活；而与第2组相比，第3组下调了免疫活性。

基于上述转录组数据，研究者利用本中心的数据集和外部数据集，基于单样本基因集富集分析（ssGSEA），探索了4组患者的肿瘤免疫微环境。

第2组中，活化CD4阳性T细胞的浸润显著高于第1组。与第4组相比，第2组中活化B细胞、活化CD4阳性T细胞和CD56^dim自然杀伤细胞的浸润水平增加，而未成熟树突状细胞、巨噬细胞、肥大细胞、自然杀伤细胞、中性粒细胞和浆细胞样树突状细胞的水平显著下降，这表明随着肿瘤不断发展，适应性免疫逐渐激活。

值得注意的是第2组和第3组的结节虽然都具有高CTR、预后不良和高增殖活性，但是第3组的免疫细胞浸润较少，免疫过程活性较低。第3组肿瘤免疫微环境比第2组显示出更强的抑制性。这一结果也说明，基于放射组学的聚类分析可以给肺结节的免疫微环境进行分层。

研究者既往研究指出肺癌的进展有渐进性和跳跃性2种进化模式。在该研究中，具有 ERBB2、BRAF的结节更多呈现渐进性的发展模式，在逐步积累变异后获得更高的侵袭性。而KRAS、ALK等突变则可以快速推进肺癌的发展，呈现跳跃性的特点。

（编译 张俊熙）