英国研究者Groarke等报告的研究显示，创新疗法ponsegromab在较高用药剂量下可使癌症恶病质患者在12周内恢复约5.6%的体重，食欲、身体活动量和骨骼肌质量均有所改善。（N Engl J Med. 2024年9月14日在线版）

多达60%~80%的癌症患者受到恶病质的影响，20%~30%的癌症死亡由恶病质引起，在某些情况下，恶病质还会降低肿瘤治疗的效果。目前尚缺乏有效疗法来针对性改善恶病质。

Ponsegromab是一款靶向生长分化因子15（GDF-15）的单抗，可阻断其与GFRAL受体结合。GDF-15是一种细胞因子，在恶病质患者体内处于升高状态。GDF-15可与大脑中的GFRAL受体结合，两者结合与厌食、体重减轻等密切相关，已有研究显示GDF-15是恶病质的潜在治疗靶点。

此次发表的是一项为期12周的Ⅱ期随机双盲试验。共有187例患有恶病质且血清GDF-15水平升高（≥1500 pg/ml）的常见癌症患者接受随机分组，这些患者以1∶1∶1∶1的比例分组接受三种不同剂量（100 mg、200 mg、400 mg）的ponsegromab或安慰剂治疗，每4周皮下注射一次，共注射3剂。

这些患者中，39.6%患有非小细胞肺癌，31.5%患有胰腺癌，28.9%患有结直肠癌，治疗开始前，患者距离癌症诊断的中位时间间隔为11.7个月，中位体重为54.8 kg。

研究主要终点为治疗12周时体重相对于基线的变化。安慰剂组患者体重平均下降0.45 kg，接受ponsegromab治疗的三组患者体重均有显著增加，100 mg、200 mg、400 mg组患者相较于安慰剂组的体重分别平均增加1.22 kg、1.92 kg和2.81 kg，相较于安慰剂组相当于体重增加2.21%、2.99%和5.46%。

Ponsegromab最高剂量400 mg对于体重恢复的促进作用十分明显，值得注意的是，ponsegromab 400 mg组患者中处于癌症晚期的患者更多（Ⅳ期患者比例为86%，其他三组这一比例为65%~74%）。

对GDF-15水平的检测结果提示，患者体重变化与GDF-15抑制程度一致，随着剂量增加，患者体内未拮抗的GDF-15因子越少。

研究关键次要终点是食欲和恶病质症状、身体活动的改善。与安慰剂组相比，ponsegromab 100 mg和 400 mg组患者的厌食情况有所改善（通过FAACT-ACS评分和FAACT-5IASS评分量表评估）。鉴于这些患者中有很高比例（90%）同时在接受全身抗肿瘤治疗，理论上恶心呕吐是其面临的常见治疗反应，但实际上ponsegromab组患者报告的恶心和呕吐发生率明显低于安慰剂组（恶心4% vs. 16%，呕吐5% vs. 13%）。

ponsegromab 400 mg组患者在12周时腰椎骨骼肌指数（可反映全身骨骼肌情况）改善；可穿戴设备测量结果显示，ponsegromab 400 mg组患者的整体活动量也有所增加，非久坐身体活动量每天增加72分钟，这一数字潜在反映了具有临床意义的功能改善，意味着患者可能能完成重要的日常活动，例如淋浴、穿衣和轻度家务活动。

安全性方面，ponsegromab组有70%的患者报告了各种原因的不良事件，而安慰剂组有80%的患者报告了各种原因的不良事件。大多数不良事件（88%）为轻度至中度。

对于癌症恶病质患者而言，体重增幅需要达到一定程度方可视为有临床意义，但相关专家组近期建议以体重增加超过5%作为干预目标。该研究中，高剂量ponsegromab治疗对体重以及食欲、总体活动量和骨骼肌质量带来综合改善，这些数据支持ponsegromab具备作为癌症恶病质靶向疗法的潜力。

（编译 张俊熙 杨阅馨）