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季加孚、沈琳、张小田团队公布局部进展期胃癌多中心大型临床研究RESOLVE的5y-OS结果
近日，北京大学肿瘤医院季加孚教授、沈琳教授和张小田教授在The Lancet Oncology在线发表了文章Perioperative or postoperative adjuvant oxaliplatin with S-1 versus adjuvant oxaliplatin with capecitabine in patients with locally advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma undergoing D2 gastrectomy (RESOLVE): final report of a randomised, open-label, phase 3 trial，这是一项由中国专家牵头的局部进展期胃癌多中心大型临床研究RESOLVE的5年OS更新随访结果。初步研究结果已于2021年在The Lancet Oncology杂志上正式发表。2023年ESMO大会上，RESOLVE研究团队的张小田教授首次公布了治疗后的5年生存结果。本次5年生存结果又在The Lancet Oncology期刊发表，本文将对更新的5年生存数据进行介绍和解读，并探讨其在中国局部进展期胃癌围手术期患者的重大意义。
多中心RESOLVE试验比较了围术期使用S-1联合奥沙利铂（SOX方案）、术后使用SOX方案与术后使用卡培他滨联合奥沙利铂（CapOx方案）在胃癌或胃食管结合部癌中的疗效。由于早期生存数据不成熟，首次分析未报告总生存期的数据。本文提供了RESOLVE试验生存数据的更新分析。
这项随机、开放标签的3期研究纳入了年龄≥18岁、临床分期为cT4aN+M0或cT4bNanyM0的胃癌或胃食管结合部腺癌患者。这些患者符合D2淋巴结清扫术适应症，且Karnofsky功能状态评分≥70分。通过交互式网络应答系统，所有合格患者根据参与中心和Lauren分型进行分层，按1:1:1的比例随机分配至辅助CapOx组、辅助SOX组和围术期SOX组。辅助CapOx组术后治疗8个周期，每个周期21天，第1天静脉注射奥沙利铂130 mg/m²，并在第1-14天口服1000 mg/m²的卡培他滨（每日两次）；辅助SOX组术后治疗8个周期，每个周期21天，第1天静脉注射奥沙利铂130 mg/m²，并在第1-14天口服40-60 mg 的S-1（每日两次）；围术期SOX组术前治疗3个周期，术后治疗5个周期，每个周期21天，第1天静脉注射奥沙利铂130 mg/m²，并在第1-14天口服40-60 mg S-1（每日两次），随后进行3个周期的S-1单药治疗。本研究的研究假说是验证围术期SOX相较于辅助CapOx在主要终点——无病生存期的优效性，以及辅助SOX相较于辅助CapOx的非劣效性（风险比[hazard ratio，HR]的非劣效界值为1.33）。这部分结果此前已报告。本最终报告聚焦于次要终点——5年总生存期，同样在改良意向治疗人群（modified intend-to-treat，mITT）中评估。其他次要终点（R0切除率和安全性）未在本分析中更新。本研究在ClinicalTrials.gov注册（NCT01534546），并已完成。
2012年8月15日至2017年2月28日期间，本研究共随机分配1094例患者，其中1022例患者纳入mITT：辅助CapOx组345例（男性259例，女性86例），辅助SOX组340例（男性238例，女性102例），围术期SOX组337例（男性271例，女性66例）。截至2022年4月7日，中位随访时间为62.8个月（四分位数：52.0-75.1）。3组的5年总生存率分别为：辅助CapOx组52.1%（95%置信区间[confidence interval，CI] 46.3-57.5），辅助SOX组61.0%（55.3-66.2），围术期SOX组60.0%（54.2-65.3）。与辅助CapOx相比，围术期SOX治疗（HR 0.79；95% CI 0.62-1.00，p=0.049）和辅助SOX治疗（HR 0.77，0.61-0.98，p=0.033）均显著延长了总生存期。
与原先报告的3年无病生存期分析结果一致，RESOLVE试验的5年总生存期分析证实了相较于标准辅助CapOx方案，围术期SOX治疗和辅助SOX治疗能带来生存获益。SOX方案无论是作为围术期治疗还是辅助治疗，均成为亚洲局部晚期胃癌或胃食管结合部癌患者的潜在标准治疗模式。
本次RESOLVE研究最新分析表明，围手术期SOX和术后辅助SOX较术后辅助CapOx具有生存获益优势，OS均达到优效性结果。同时，和术后辅助CapOx相比，围手术期SOX也继续显示出更高的无病生存期，术后辅助SOX也非劣于术后辅助CapOx。这一最新分析强化了试验的初步发现，以及胃和胃食管交界性腺癌围手术期化疗的总体生存获益。Resolve研究精准筛选临床分期偏晚cT4aN+M0或cT4bNanyM0的患者，这可能是临床实践中最有可能从围手术期化疗中获益的人群。更新的5年生存结果是目前胃癌围手术期治疗中5年生存结果唯一有统计学差异的研究，该研究结果进一步支持了SOX方案作为胃癌围手术期治疗的基石地位。目前免疫治疗已经进入到胃癌围手术期的研究中，该研究结果为后续胃癌围手术期化疗联合免疫治疗奠定了基础。期待后续以SOX为基础的联合治疗方案能给胃癌围手术期治疗带来新的突破。
