根据日本国立癌症中心医院Bando会上报告的ALTAIR Ⅲ期试验（NCT04457297）的研究结果，在以治愈目的的切除术后分子残留疾病（MRD）阳性的结直肠癌（CRC）患者中，曲氟尿苷替匹嘧啶（Lonsurf）辅助治疗产生了数值上有意义但没有统计学意义的无病生存（DFS）改善。（摘要号CT131）

结果显示，在总体人群中，曲氟尿苷替匹嘧啶组（122例）的中位DFS为9.30个月（95%CI 7.92~10.84个月），而安慰剂组（121例）为5.5个月（95%CI 4.17~7.33个月；HR=0.79，95%CI 0.60~1.05，P=0.107）。

然而，在寡转移Ⅳ期疾病患者亚组中，观察到具有统计学意义的DFS益处，曲氟尿苷替匹嘧啶组（34例）的中位DFS为9.76个月（95%CI 7.62~11.76个月），而安慰剂组（32例）为3.96个月（95%CI 3.71~7.98个月；HR=0.53，95%CI 0.32~0.87，P=0.012）。在一项探索性分析中，基线平均每毫升肿瘤分子（MTM/mL）至少为0.179的患者也获得了统计学上显著的益处，其中曲氟尿苷替匹嘧啶组（84例）的中位DFS为8.03个月（95%CI 7.16~10.84个月），而安慰剂组（74例）为3.93个月（95%CI 3.71~5.55个月；HR=0.58，95%CI 0.42~0.81，P=0.0002）。

该研究的主要研究者Bando表示，试验登记时间点的异质性和登记前全身治疗的异质性可能会混淆结果。这是第一个成功完成分子复发治疗的随机Ⅲ期试验。

研究设计

ALTAIR是一项随机、双盲、Ⅲ期试验，旨在评估曲氟尿苷替匹嘧啶对比安慰剂在根治性手术切除后MRD阳性CRC患者中的疗效。

符合条件的患者包括年龄在20岁及以上，在CRC根治性手术后及之前的标准围手术期治疗后可检测到ctDNA的患者。患者不能有疾病的影像学证据。

患者被随机分配接受曲氟尿苷替匹嘧啶或安慰剂治疗6个周期。主要终点为DFS。次要终点包括ctDNA清除率、总生存期、安全性、治疗完成率和生活质量。

假设安慰剂组的中位DFS为8个月，该研究有能力检测到的风险比（HR）为0.667，双侧α为0.05，把握度为80%。总共需要240例患者，在2年的入组期和1年的随访期间，预计有190例获得DFS效果。

患者基线特征

曲氟尿苷替匹嘧啶组（122例）和安慰剂组（121例）的患者总体平衡。在两组的合并组（243例）中，大多数（64%）患者年龄为70岁以下，男性（58%），左侧结肠癌（71%）。Ⅲ期疾病在初始诊断时最常见（45%），其次是Ⅳ期（27%）、Ⅱ期（24%）和Ⅰ期（4.1%）。36%的患者接受了新辅助治疗，46%的患者在入组前接受了辅助治疗。监测登记是最常见的入组时间（63%），24%的患者在MRD期间登记，14%的患者在辅助化疗期间登记。

53%的患者术后1个月基线ctDNA呈阳性。3.7%的人群存在BRAF V600E突变，39%的人群存在RAS突变。大多数（98%）患者为微卫星稳定型。该分析的中位随访时间为23.9个月（18.4~23.5个月）。

其他亚组数据

Ⅰ~Ⅲ期疾病患者在曲氟尿苷替匹嘧啶组（88例）的中位DFS为9.27个月（95%CI 7.62~10.97个月），而安慰剂组（89例）的中位DFS为6.05个月（95%CI 4.63~9.23个月；HR=0.86，95%CI 0.61~1.2，P=0.375）。

探索性分析根据基线ctDNA负荷评估ctDNA清除模式的分布，使用0.179 MTM/mL的阈值对患者进行分层。在小于0.179 MTM/mL的患者中，曲氟尿苷替匹嘧啶组（38例）的中位DFS为10.2个月（95%CI 9.30~15.9个月），而安慰剂组（47例）的中位DFS为10.3个月（95%CI 6.05个月~未达到；HR=1.11，95%CI 0.65~1.87，P=0.71）。

在曲氟尿苷替匹嘧啶组中，与持续的DFS清除相比，ctDNA无清除（HR=19.32，95%CI 4.67~79.96，P<0.0001）和短暂清除（HR=7.74，95%CI 1.84~32.59，P=0.0053）与较差的DFS结果呈负相关。在没有ctDNA清除的患者中，在安慰剂组的无清除（HR=14.33，95%CI 4.36~47.05，P<0.0001）和短暂清除（HR=3.89，95%CI 1.07~14.23，P=0.0398）中也观察到这种趋势。

（编译 李爽）