首个应用于ER阳性乳腺癌PI3K抑制剂的II期临床研究结果在本届圣安东尼奥乳腺癌大会(SABCS)中引起热议。(摘要号 S2-02)

PI3K通路被认为在ER阳性乳腺癌内分泌治疗耐药过程中扮演重要角色，因此该通路的抑制剂被寄予可部分逆转内分泌治疗耐药的厚望。而FERGI试验是首个尝试此假设的研究。研究共入组168名芳香化酶抑制剂治疗失败的绝经后ER阳性、HER2阴性转移性乳腺癌患者。随机分入氟维司群500mg (d1-15)联合PI3K pictilisib (Gnenntech, Inc)340 mg/d(联合组89例)或安慰剂组(对照组79例)接受治疗。

结果显示，PI3K抑制剂的确有助于修复氟维司群的敏感性并延长了无进展生存期(DFS) —但仅仅是“适当的”。联合组和对照组的中位DFS分别为6.6个月和5.1个月，差异无统计学意义。但亚组分析显示，ER、PR均阳性的患者更易从联合治疗中获益。与对照组相比，ER、PR均阳性的患者接受联合PI3K抑制剂的治疗可使疾病进展风险降低56%(median PFS, 7.4 vs 3.7 months，P=0.002)，无进展生存明显延长。

令人诧异的是疗效与PI3K基因状态无相关性。无论是PI3K突变还是野生型患者，均未发现PFS的显著延长，而仅仅是独立于突变状态的一个趋势。这也使我们质疑当初提出的PI3K突变患者从中获益的假设。而Krop试图从PI3K的多通路激活解释这一现象。若该通路通过其他途径被激活，那么PI3K抑制剂pictilisib同样可以阻断这一通路，从而修复激素治疗的敏感性。

这一研究结果进一步支持了“在激素受体阳性的乳腺癌患者治疗中需要抑制PI3K通路”的观点。而PI3K基因状态与疗效的无相关性也提示我们PI3K尚未被证实是一种可靠的生物标志物，PIK3CA基因在ER阳性乳腺癌中存在临床和功能相关的不确定性。

PI3激酶是相当复杂的，而且具有不同的亚基。α亚基被认为在乳腺癌的重要信号通路中起重要作用。有专家表示FERGI试验结果可能导致学术界对以pictilisib为代表的泛PI3K抑制剂研究兴趣的减弱，这也使得目前正在进行的更具选择性的PI3K alpha亚基抑制剂联合内分泌治疗的Ⅲ期研究更受瞩目。

(编译 孟迪 审校 黄焰)

军事医学科学院附属医院乳腺外科 黄焰教授述评：

既往研究已发现造成内分泌治疗耐药的一种途径与 PI3 激酶(PI3K)有关联，人们希望能够通过抑制这个通路恢复内分泌治疗的应答。作为首个试图验证该理论的FERGI试验，与雌激素受体拮抗剂氟维司群联合应用pictilisib显示有改善DFS趋势(无统计学差异)，尤其是ER、PR均阳性的患者确定收益。PIK3CA基因在ER阳性乳腺癌中存在约40%的突变，遗憾的是，该研究未发现PI3K基因状态与疗效相关。