据研究者称，尽管实验结果停留在初期阶段，一个新发现的临床研究性靶向药物通路为晚期肾细胞癌治疗的安全性和活性增加了令人鼓舞的证据。(摘要号407)

由Acceleron制药公司研发的Dalantercept是一种针对ALK1通路抗血管生成抑制剂的新药，其在肾细胞癌的治疗中有可能补充血管上皮生长因子(VEGF)抑制剂的活性。

美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Martin H Voss教授在DART研究第一部分的初步数据指出，Dalantercept和Axitinib(VEGF酪氨酸酶抑制剂)联合治疗进展期肾细胞癌可提高部分缓解率以及延长患者的疾病控制时间，具有临床统计学意义。

Voss教授表示，两药联合，各剂量组的初期数据的中位PFS可达到8.3个月，这是令人鼓舞的。

该项小型的随机Ⅱ期临床试验(29例)显示，客观缓解率可达25%(28例中7例达到PR)，观察到的疾病稳定患者为17/28例(60.7%)。6个月的疾病控制率可达57.1%(16/28例)。

新通路

Voss教授解释称，ALK是TGFβ超家族的1型受体，可选择性地在上皮细胞中表达，可与骨形成蛋白9(BMP9)和骨形成蛋白10(BMP10)的配体结合，标志着ALK1/BMP9信号可促进血管稳定和成熟，也就是之前被VEGF介导的血管生成分化阶段的下游事件。

Voss教授表示，Danlantercept是ALK1受体融合蛋白，与亲和性较高的BMP9、BMP10结合从而扮演 “配体陷阱”角色。Danlantercept可以抑制血管细胞的成熟，损害VEGF-A和成纤维细胞生长因子，刺激体内外血管生成。

令人鼓舞的早期数据

在前临床模型中，Dalantercept在包括肾细胞癌的多个癌种中，通过减少肿瘤血管形成表现出强有力的抗肿瘤活性。

第一次人体Ⅰ期试验也评估了Dalantercept作为单药的治疗效果，该试验的队列研究纳入37例罹患各种标准疗法难治的实体瘤患者。(Clin Cancer Res.2014:20:480)

剂量≥1.6 mg/kg时会出现液体过剩和贫血，有些患者还会出现对利尿剂治疗反应的非心源性水肿，及与VEGF靶向药物不重叠的毒性反应。3%的患者部分缓解，45%的患者疾病稳定。

根据前临床试验和Ⅰ期试验结果，Voss教授和他的团队将DART研究推进一步，评估了除三线或既往治疗之前的治疗外，接受过VEGF酪氨酸酶抑制剂治疗的进展期肾细胞癌患者的安全性和耐受性的，旨在决定Ⅱ期临床试验的剂量级别。

2015年1月16日，共29例患者入组。开始只有15例患者入组3个剂量组(6例0.6 mg/kg，4例0.9 mg/kg，5例1.2 mg/kg)。额外患者随后入组扩展队列0.9 mg/kg(5例)和1.2 mg/kg(9例)进一步了解安全性和药物机制。

Axitinib以联合用药身份被加入到所有剂量级别组中，用法为5 mg/天，一天两次，21天一周期。

1例患者未进行评估

总体来说，Axitinib和Dalantercept联合具有重叠的副反应，但耐受性良好。最常见不良事件包括乏力、腹泻、发声困难和外周性水肿。两药的不良反应事件与单药不良事件一致。无4/5级不良反应事件发生。

与其他两个剂量级相比，在1.2 mg/kg剂量级中观察到更多水肿患者。根据0.9 mg/kg剂量级别的活性和安全性活性数据，Dalantercept 0.9 mg/kg剂量级被选作Ⅱ期临床试验，也就是该研究第2部分的推荐剂量。

DART研究第二部分将会将患者随机分在Dalantercept联合Axitinib组或安慰剂联合Axinib组，现已在美国入组将近50个中心。该队列研究将纳入130例患者。

需要预选

美国韦恩州立大学Karmanos癌症研究所的Ulka N. Vaishampayan教授表示，ALK1是肾癌的全新靶点,该报告很有意思也很吸引人。

该靶点至少在临床前测试中表现出似乎与肾癌相关。现有的研究确实样本量较小，但是初期的结果提示该研究很有前景。

但Vaishampayan提醒大家注意，现有结果根据靶点未做预选，担心是否这是未来研究中的一个问题，因为该研究为随机研究。也会是妨碍该试验阳性结果。即使是回顾性研究，也应尝试根据靶点选择患者。

(编译 郭剑非 审校 谢晓冬)