第87届日本胃癌学会年会进展解读——分化与综合 北京大学肿瘤医院胃肠肿瘤外科
苗儒林 季加孚
2015年3月4日-6日,第87届日本胃癌学会年会在具有“国际和平文化都市”之称的日本广岛召开。本届会议着眼胃癌诊疗的分化与整合,从胃癌诊疗的各方面进行深入探讨,并对部分在日本开展的针对胃癌的临床研究进度及结果进行汇报,对日本乃至世界胃癌的诊疗发展具有重要意义。
本届会议的一个重点是日本诸多胃癌相关临床研究结果的公布。其中,最重要的是日本多中心Ⅲ期RCT研究JCOG0110研究最终生存分析结果的公布。来自日本癌症研究有明医院的佐野武教授汇报了该研究的结果。该研究由来自日本36家医院完成病例入组,研究目的在于探索胃上部T2-4期进展期癌未侵犯食道且肿瘤位于非大弯侧时进行预防性脾切除的意义。患者入组条件包括(1)肿瘤位于胃上部;(2)分期为进展期胃癌;(3)患者年龄20-75岁;(4)肿瘤未侵犯食道;(5)肿瘤位于非大弯侧;(6)淋巴结分期N0-2;(7)腹腔游离细胞学检测为CY0。入组患者术中进行随机,分别接受全胃切除+脾切除术及保留脾脏的全胃切除术。该研究主要研究终点为患者的总生存期,次要研究终点包括无复发生存期、术中并发症率、术后并发症率、术后迟发并发症率、手术时间及手术出血量。研究计划5年内入组病例500例。从2002年起,该研究开始入组,到2006年7月,由于ACTS-GC结果的公布,JCOCG0110暂停病例入组,截至此时,共入组病例319例,完成预定入组的64%。之后研究组对研究结果进行第1次中期分期,并对研究方案进行调整,患者术后根据病理分期予以S-1单药辅助化疗。2007年8月,研究重新启动病例入组,至2009年9月,完成所有505例病例入组,研究进入随访阶段,其中脾切除组254例,保留脾脏组251例。2009年12月及2011年9月,研究组分别进行了2次中期数据分析,2014年7月,对主要研究终点开始进行最终数据分析。2010年美国ASCO会议上,佐野武教授对该研究的手术相关情况进行了汇报。脾切除及保留脾脏的病人中,术后并发症率分别为30.3%及16.7%(P<0.001),中位手术时间分别为231分钟及224分钟(P=0.525),中位手术出血量分别为390.5 ml和315 ml(P=0.02)。术后并发症方面,主要存在差异的并发症包括胰瘘(12.6% vs. 2.4%)、腹腔脓肿(7.9% vs. 4.0%)及肠梗阻(2.4% vs.0.4%)。另外,两组间二次手术率分别为1.2%和1.6%,术后在院死亡率分别为0.4%和0.8%。术后中位淋巴结清扫术后分别为64枚和59枚。在最终生存分析中,脾切除与否患者总生存期HR=0.88,非劣性P=0.025,无复发生存期HR=0.87,95%CI 0.65-1.17。术后除此复发患者在两组中分别有74例和63例,其中最常见的复发转移部位为淋巴结(24例 vs.27例)、肝脏(19例 vs.20例)、腹膜(29例 vs.15例)及远隔部位(8例 vs.9例)。亚组分析中,肿瘤位于M及L以及病理分期为ⅡI期患者倾向于保留脾脏,HR及95%CI分别为0.27(0.10-0.74)及0.48(0.27-0.86),其余各临床病理因素之间无统计学差异。该研究结果提示对于未侵犯大弯侧的胃上部癌且临床判断无脾门淋巴结转移患者行全胃切除术并保留脾脏患者预后不劣于切除脾脏患者。相信在不久的将来,该研究的结果就会正式发表,为我们带来更为详尽的数据,为胃癌脾脏的保留与否提供详实的证据。
另一项重要研究结果的公布是JCOG0405研究结果的报告以及JCOG0001和JCOG0405两项研究的整合分析。JCOG0405研究目的在于评价淋巴结高度转移、根治手术困难的胃癌患者行术前新辅助化疗后手术切除的有效性及安全性。研究入组条件包括术前CT评价存在大动脉周围淋巴结转移或腹腔动脉周围大块淋巴结转移(bulky N2)的胃癌患者,无腹腔及其他远处转移,年龄<75岁,一般状态评分0-1分。研究方案中术前新辅助化疗采用S-1+CDDP方案进行2周期,化疗结束后患者接受胃癌扩大根治术并清扫大动脉周围淋巴结。该研究主要研究终点是患者手术的根治切除率,次要研究终点包括3年生存率、5年生存率、治疗完成了、术前化疗评效有效率及不良事件。该研究自2005年开始病例入组,至2007年完成入组患者53例,病例入组后随访5年为止。研究结果提示所有患者手术根治切除率82.35%,截止2012年10月最终结果分析,患者3年总生存率及无复发生存率分别为59%及50%,5年总生存率及无复发生存率分别为53%及50%。该研究结果2014年发表于British Journal of Surgery。研究结论提示对于存在广泛淋巴结转移的局部进展期胃癌患者,术前S-1联合顺铂方案化疗后接受根治手术联合主动脉旁淋巴结清扫对于部分患者安全有效。而日本早年完成的JCOG0001研究研究方案与JCOG0405研究类似,而术前化疗方案采用伊立替康联合顺铂方案,该研究手术根治率为65.5%,3年总生存率为27.0%。由于这两项研究入组人群和研究方案的一致性,日本学者进行了JCOG1012-A研究,即将JCOG0001及JCOG0405两项研究结果进行整合分析,以期得到更确实的证据。研究结果提示,患者总生存的独立相关因素包括所参与的研究(即术前化疗方案)、性别、肿瘤大体分型及胃切除术类型。对基线因素进行校正后,结果提示,S-1联合顺铂方案患者总生存优于伊立替康联合顺铂方案(HR=0.335,95%CI 0.184-0.612)。该研究为主动脉旁淋巴结转移(16a2/b1)及第二站淋巴结融合转移的患者的手术治疗提供了新的证据,并为病期偏晚患者转化治疗提供了新的思路。
JCOG0705研究(REGATTA研究)目的在于探索晚期胃癌原发灶切除的意义。该国际性多中心研究入组条件主要为腹腔镜探查确诊存在肝脏、腹腔或付主动脉旁淋巴结(第16a1/b2组淋巴结)转移的晚期胃癌病例。入组患者进行随机化,分别接受单独化疗或接受胃切除术D1淋巴结清扫+术后化疗。两组患者化疗方案均采用S-1联合顺铂方案。该研究主要研究终点为患者的总生存期,次要研究终点为患者的无进展生存期及不良事件率。研究拟订入组人群为330例,每组165例。该研究参与中心包括日本的54家医院、韩国的15家医院及新加坡国立大学附属医院。从2008年2月至2013年9月,研究共入组患者175例,其中单独化疗组86例,手术+化疗组89例。本次会议主要对该研究入组的日本患者进行了分析,其中单独化疗组46例,手术+化疗组49例。2015年1月,研究者对研究结果进行了最终分析。生存分析中,两组患者的中位生存期分别为16.7月和13.6月,1年总生存率分别为69.9%和57.1%,2年总生存率分别为34.2%和22.7%,手术+化疗组HR为1.32,95%CI 0.85-2.05,P=0.89。无进展生存方面,两组患者2年中位无进展生存率分别为9.1%和14.3%,手术切除+化疗组(HR=1.27,95%CI 0.83-1.93,P=0.87)。化疗周期数方面,肿瘤位于胃中部和下部的患者之间无明显差异,而胃上部肿瘤患者单独化疗组7例患者中位化疗周期7周期,而手术+化疗组19例患者中位化疗周期仅为3周期。化疗副反应方面,两组患者间存在差异的3-4级副反应包括白细胞下降、中性粒细胞下降、贫血、血小板下降、低钠血症、低钾血症、乏力、恶心、呕吐、食欲不振等。该研究结论认为,JCOG0705日本入组患者随访数据提示对于存在非治愈因素的胃癌患者而言,标准治疗方式仍以化疗为主。
除了以上针对进展期及晚期胃癌的临床研究外,本次会议还报告了针对早期胃癌腹腔镜治疗的日本JCOG0703和JCOG0912的部分结果。这两项研究旨在探索早期胃癌腹腔镜行远端胃癌根治手术的有效性和安全性。其中,JCOG0703研究为单臂Ⅱ期临床研究,JCOG0912研究为Ⅲ期随机对照研究。本次会议上研究者汇报了JCOG0703研究的长期生存随访结果及JCOG0912研究的术后短期结果。两项研究的入组人群均为临床分期为IA和IB期的患者,其他条件还包括组织学确诊为胃腺癌,不适合行内镜切除,肿瘤位于胃中下部,无十二指肠浸润,一般状况较好等。研究中腹腔镜远端胃癌根治术手术范围按照日本胃癌治疗指南推荐范围进行切除,要求腹部切口小于6 cm,对消化道重建方法没有明确规定,对于术中判断Ⅱ期以上的患者,转行开腹手术。研究组要求术中对术野及切除标本留取照片以达到手术质量控制的目的。JCOG0703的主要研究终点为术后吻合口漏、胰瘘的发生率,次要研究不终点为患者的总生存期、无复发生存期、腹腔镜手术完成率、中转开腹手术率及不良事件发生率。该研究在2007年11月至2008年9月间由日本14家中心共入组病例176例,末次随访时间为2013年9月。数据分析提示,中位手术时间为230分钟,中位失血量43.5 ml,术后吻合口漏及胰瘘发生率为1.7%(3/176)。对于治疗的有效性方面,所有患者术后5年总生存率为98.2%,5年无复发生存率同样为98.2%。JCOG0912研究的主要研究重点是患者的术后总生存期,次要研究重点包括患者的无复发生存期、腹腔镜手术完成率、中转开腹率、不良事件发生率及术后生活质量等。该研究自2010年3月至2013年11月共入组病例921例,本次会议对该研究的术后情况进行了统计汇报。入组患者随机接受开放手术或腹腔镜手术,两组患者的临床病理特点之间无显著差异。术中及术后并发症方面,所有患者2-4级术后并发症主要包括胰瘘(1.4%)、出血(0.4%)、脓肿(1.6%)、吻合口漏(0.5%),术后总体并发症率为8.7%,术后3-4级并发症主要包括脓肿(1.6%)、胰瘘(0.4%)、出血(0.2%)、吻合口漏(0.2%),总体发生率为3.5%,所有病例没有出现术后手术相关死亡。对于各分组间安全性的结果,本次会议没有汇报,研究者称相关结果会在2015年ASCO年会进行公布发表。该研究作为目前针对早期胃癌腹腔镜手术最大规模的ⅡI期临床研究之一,其结果的公布会对胃癌的腹腔镜手术治疗产生深远影响。
除以上研究外,该次会议还专门开设日本胃癌临床研究现状及质量管理专项会场。该会场中,日本胃癌研究者针对在日本开展的胃癌相关临床研究的伦理方针、药品管理、质量控制等诸多方面进行深入探讨。同时,会议设立专场汇报世界胃癌治疗现状和日本现状,认为胃癌的诊疗目前虽然取得重大进步,但仍有诸多问题需要解决。此外,除JCOG0405研究结果报告外,会场设立2个专项会场探索新辅助化疗后行扩大淋巴结清扫及腹主动脉淋巴结清扫的技巧及方法。手术技巧方面,本次会议着重于探讨腹腔镜近端胃切除术消化道重建,食管胃结合部癌开放手术及腹腔镜手术中的下纵隔淋巴结清扫技巧,腹腔镜胃切除术全腔镜消化道重建技巧,腹腔镜全胃切除术消化道重建吻合器的选择等诸多议题。此外,其他议题还包括:老年化社会的胃癌治疗策略,早期胃癌ESD治疗现状和问题,ESD后肿瘤残余及再发肿瘤的治疗现状及策略,各类缩小手术(保留幽门的远端胃切除术、神经保留手术、近端胃切除术)的术后功能评价,残胃癌的治疗策略,二线化疗临床研究结果,腹膜转移胃癌治疗策略,
除日本诸多学者外,我国复旦大学附属中山医院的刘天舒教授针对可切除胃癌的化疗现状及展望进行了专项汇报。另外,在国际会场中,来自世界各国的学者及专家针对胃癌的新辅助及辅助化疗、腹腔镜手术、围手术期管理,术中管理、开放手术等诸多议题进行了专项汇报及热烈讨论。其中,来自北京大学肿瘤医院胃肠肿瘤外科的李子禹教授、步召德教授及苗儒林、薛侃等学者针对胃癌的腹腔镜治疗、术中管理、开放手术技巧、围术期综合治疗及预后因素等诸多方面进行了汇报并与世界各国学者进行了热烈讨论。
数十年来,日本胃癌学会是国际上胃癌领域最有影响力的组织之一,其《日本胃癌分类规约》及《日本胃癌治疗指南》在世界胃癌的诊疗当中占有重要地位。此次胃癌大会当中,我国学术力量明显增多壮大,向日韩同道展示我国胃癌研究成果的同时,也体现了国内胃癌学术领域的国际地位,以及学科建设的多元化与国际化。