美国Dana-Farber癌症研究所的医学肿瘤学家、结直肠癌研究者Robert J. Mayer等报告的一项国际Ⅲ期临床RECOURSE研究结果表明，新药TAS-102能够适当延长转移性结肠癌患者的总生存期(OS)。更重要的是，该药物对于既往接受多线治疗后耐药的患者仍然有效。(N Engl J Med. 2015; 372: 1909-1918)

与安慰剂组相比，TAS-102治疗组患者的中位生存时间得到显著延长(7.1个月 vs 5.3个月)，风险比(HR)为0.68(P<0.0001)。TAS-102治疗组中所有亚组患者的OS均延长。而且，TAS-102治疗有效的患者中，近一半为自氟尿嘧啶类药物(5-FU或卡培他滨)近期治疗失败的患者。研究者提到，患者接受TAS-102治疗是获益的，这也证实了他们在实验室中得到的结果，即TAS-102的作用方式是独立并且有别于氟尿嘧啶的。药物的疗效不仅体现在生存期方面，也体现在延迟疾病进展、症状出现时间，以及PS评分改变等方面。

TAS-102是一种口服的与三氟尿苷组合药物，三氟尿苷是胸苷类核苷酸类似物，而Tipiracil盐酸盐是胸苷磷酸化酶抑制剂。

日本最初的一项研究证实了该药物在结肠癌患者中的疗效，促使研究者在美国开展了小型早期临床研究，结果表明TAS-102在难治性患者中有疗效。随后Mayer医生及其同事启动了这项涉及13个国家(包括澳大利亚、日本、美国以及一些欧洲国家)的大型Ⅲ期临床研究，旨在评价TAS-102的疗效及安全性。

入组的800例转移性结肠癌患者对所有标准治疗均已耐药，包括氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康、贝伐珠单抗;此外，KRAS野生型患者对西妥昔单抗以及帕尼单抗也已耐药。入组患者以2:1的比例随机加入TAS-102组或者安慰剂组。该研究主要终点为OS。

相较于安慰剂组，在6个月和12个月时，TAS-102组中有更多的存活者，生存率分别为58% vs 44%和27% vs 18%。TAS-102组比安慰剂组中出现疾病进展及死亡的患者更少，分别为88%和94%。TAS-102组患者的中位无进展生存期更长(2.0个月vs 1.7个月，HR=0.48;P<0.001)。在该研究中，760例患者被评估认为获得缓解，TAS-102组502例，安慰剂组258例。TAS-102组中有8例患者达到部分缓解，安慰剂组有1例患者获得完全缓解。两组的客观缓解率分别为1.6%和0.4%(P=0.29)。

随机试验开始6周后评估发现，与安慰组相比，TAS-102组有更多患者获得疾病控制(44% vs.16%，P<0.001)。

TAS-102组中出现3级或以上不良反应的发生率高于安慰剂组(69% vs 52%)，最常见的不良反应为中性粒细胞减少(38%)和白细胞减少(21%)。另外，TAS-102组中有4%的患者出现粒细胞减少性发热，有1例患者发生治疗相关性死亡。相较于安慰机组，TAS-102组中发生3级或以上的其他常见不良反应有恶心(2% vs 1%)、呕吐(2% vs<1%)和腹泻(3% vs <1%)。

Mayer提到，下一步将会研究TAS-102联合其他药物提前应用于晚期结直肠癌的治疗。Olszanski博士同意这是可行的研究方向，因为在这项研究中，TAS-102使多次治疗失败的患者能够获得疾病稳定。如果更早地应用该药物，应该可以提高疗效。很明显，TAS-102的作用机制与氟尿嘧啶不同，在取代氟尿嘧啶之前，需要进一步研究观察TAS-102提早应用于结直肠癌的疗效。由于TAS-102作用机制有别于之前的药物，因此它很可能成为一个补充药物融入到当前的治疗方案。

(编译 罗靖茹 审校 项晓军 熊建萍)

南昌大学第一附属医院熊建萍教授述评：

晚期结直肠癌死亡率较高，经过标准一线二线化疗加靶向治疗，出现耐药复发后，目前尚没有较好的治疗方法。TAS-102是一种口服的三氟尿苷与tipiracil盐酸盐的组合药物，三氟尿苷是胸苷类核苷酸类似物，而tipiracil盐酸盐是胸苷磷酸化酶抑制剂。本研究入组的800例转移性结肠癌患者对所有标准治疗均已耐药，进行与安慰剂对照的研究，与安慰组相比，TAS-102组有更多患者获得疾病控制(44%  vs 16%，P<0.001)，显著地控制了疾病的发展。尚需进一步开展更大规模的临床试验来确定该药的临床意义。